Resumen
El síndrome de Li-Fraumeni (SLF) es una condición donde hay una predisposición familiar hereditaria a muchos tipos específicos de cáncer, que, por lo general, son considerados raros.
El SLF es causado por un cambio (mutación o variante patogénica) en un gen supresor de tumores conocido como TP53.
Los niños y los adultos jóvenes con mutaciones en el gen TP53 tienen un riesgo mayor (son susceptibles) de desarrollar varios cánceres múltiples, en particular sarcomas de tejidos blandos y óseos, cáncer de mama, tumores cerebrales, carcinoma adrenocortical (carcinoma de la corteza suprarrenal) osteosarcoma y leucemia aguda. Otros cánceres que se observan con frecuencia en las personas con el síndrome incluyen cánceres gastrointestinales y cánceres de pulmón, riñón, tiroides y piel, así como en órganos gonadales (ovario, testículo y próstata).
Es importante notar que no todas las personas con una mutación del gen TP53 necesariamente desarrollarán cáncer, pero los riesgos son sustancialmente mayores que en la población general. De esta forma, un diagnóstico del SLF es de vital importancia para que las familias afectadas puedan buscar asesoramiento genético adecuado, así como hacerse la vigilancia para la detección temprana del cáncer.
El síndrome de Li-Fraumeni fue reconocido por primera vez en 1969 por los doctores Frederick Li y Joseph Fraumeni, Jr., (quienes le dieron el nombre a este síndrome) mientras estudiaban cánceres pediátricos y familiares en el Instituto Nacional del Cáncer.
En 1990, se descubrieron variantes hereditarias del gen TP53 como la causa principal del síndrome de Li-Fraumeni. Este hallazgo brindó una oportunidad especial para realizar pruebas genéticas e intervenciones clínicas que permitan la prevención y la detección temprana del cáncer, así como el tratamiento del cáncer en personas con este síndrome.
- < Sección anterior
- Sección siguiente >
Sinónimos
- < Sección anterior
- Sección siguiente >
- < Sección anterior
- Sección siguiente >
Signos y Síntomas
Los médicos sospechan que una persona tiene el SLF si alguien tiene antecedentes personales o familiares de cánceres que se observan en el síndrome. Además, existen ciertos cánceres raros que son característicos del síndrome que deberían alertar a los médicos sobre la posibilidad de un diagnóstico de SLF. Aunque se identifica cada vez más como un síndrome de cáncer hereditario, no todos los médicos conocen el diagnóstico de SLF.
Los cánceres más característicos (principales) del síndrome de Li-Fraumeni (SLF) son:
También pueden aparecer otros cánceres, pero los riesgos son menores que los de los cánceres principales:
Las personas con SLF tienen aproximadamente un50 % de posibilidades de desarrollar cáncer a los 40 años, y hasta un 90% de posibilidades a los 60 años, mientras que las mujeres tienen casi un 100% de riesgo de desarrollar cáncer a lo largo de su vida debido a su riesgo notablemente mayor de cáncer de mama. Muchas personas con SLF desarrollan dos o más cánceres primarios a lo largo de su vida.
- < Sección anterior
- Sección siguiente >
- < Sección anterior
- Sección siguiente >
Causas y Herencia
El síndrome de Li-Fraumeni es causado por una variante patogénica hereditaria (línea germinal) del gen supresor de tumores TP53 que está localizado en el cromosoma 17.
Existen muchas variantes conocidas en el gen TP53 y cada una puede afectar a cada persona de una familia de manera diferente. La mayoría de las familias con SLF tienen tasas de incidencia de cáncer muy altas, mientras que otras no, e, incluso dentro de las familias, se ve mucha variación. El grado en que una variante del gen TP53 causa cáncer en una familia o en un individuo se llama “penetrancia”.
Las personas con SLF son mucho más propensas a tener cáncer por lo que los riesgos asociados con ciertos estilos de vida o exposiciones ambientales, como fumar tabaco o exponerse a la radiación son mayores para ellos. Por eso, las personas con SLF deben tomar medidas preventivas para reducir su exposición a factores de riesgo conductuales y carcinógenos.
Herencia
El síndrome de Li-Fraumeni se hereda de forma autosómica dominante. La mayoría de las enfermedades genéticas están determinadas por el estado de las dos copias de un gen, una recibida del padre y otra de la madre. Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando solamente se necesita una copia de un gen alterado (mutado) para causar una enfermedad en particular. El riesgo de transmitir el gen mutado para un padre afectado a un hijo o hija es del 50% por cada embarazo. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
La mayoría de las personas con LFS tienen una mutación del gen TP53 de la línea germinal, o sea, heredan la mutación de uno de sus padres, pero en algunas personas, el SLF no se hereda de los padres, sino que se debe a una variante genética espontánea (de novo) que se produce en el óvulo o el espermatozoide.
La mutación de la línea germinal se refiere al cambio ya presente en un gen de una célula reproductora (óvulo o espermatozoide) que se transmite al ADN de todas las células del cuerpo de los hijos. Las mutaciones de la línea germinal pasan de padres a hijos.
Las mutaciones de novo se producen en un óvulo o espermatozoide de uno de los padres, en el óvulo fecundado poco después de que el óvulo y el espermatozoide se unen, o en otro tipo de célula durante el desarrollo del embrión. Es posible que una persona con una mutación de novo transmita la mutación a su hijo.
- < Sección anterior
- Sección siguiente >
- < Sección anterior
- Sección siguiente >
Frecuencia
Aunque es difícil estimar la frecuencia en la población, es probable que haya más de 1000 familias multigeneracionales en todo el mundo con SLF.
No hay evidencia de disparidad étnica o geográfica en la aparición de SLF, pero se ha informado una prevalencia excepcionalmente alta de SLF en el sur y sureste de Brasil. La población con SLF en esta área se ha asociado con una variante altamente específica del TP53 denominada R337H. Tener esta alteración particular en la región llevó a los investigadores a sospechar un punto de origen, y los linajes familiares se remontaron a un ancestro común que emigró hace mucho tiempo desde Portugal. Sin embargo, a diferencia del 90% de riesgo de desarrollar cáncer a lo largo de la vida en la mayoría de las personas con SLF, la población de Brasil con esta “mutación fundadora” tiene aproximadamente un 60% de riesgo de padecer cáncer a lo largo de su vida, que tienen tasas de supervivencia relativamente favorables.
Hasta la fecha, han llegado consultas al sitio web de la Asociación SLF de 172 países.
- < Sección anterior
- Sección siguiente >
- < Sección anterior
- Sección siguiente >
Diagnóstico
El síndrome de Li-Fraumeni se diagnostica cuando se identifica una variante patogénica o probablemente patogénica en el gen TP53.
Se han publicado criterios de diagnóstico clínico para el síndrome de Li-Fraumeni (LFS)
Hallazgos sugerentes
Se debe sospechar del SLF en las personas que cumplen con los criterios de Chrompret, o en personas que tienen leucemia linfoblástica aguda (LLA) hipodiploide de inicio temprano o en personas que tienen hallazgos sugestivos en las pruebas de tejido tumoral somático.
- Criterios de Chompret de 2015(aproximadamente 30% de las personas tendrán una variante patogénica TP53 de la línea germinal:
- Criterio 1: Una persona que tiene un tumor que pertenece al espectro tumoral LFS (por ejemplo, cáncer de mama antes de la menopausia, sarcoma de tejido blando, osteosarcoma, tumor del sistema nervioso central (SNC), carcinoma adrenocortical) antes de los 46 años Y al menos un tumor del SLF en un pariente de primer o de segundo grado (excepto cáncer de mama si la persona afectada (llamada “probando”) tiene cáncer de mama) antes de los 56 años o con tumores múltiples; O
- Criterio 2: Un probando con múltiples tumores (excepto múltiples tumores de mama), dos de los cuales pertenecen al espectro tumoral del SLF y el primero tumor ocurrió antes de los 46 años; O
- Criterio 3: Un probando con carcinoma suprarrenocortical, tumor del plexo coroideo o rabdomiosarcoma de subtipo anaplásico embrionario, independientemente de los antecedentes familiares O Una mujer afectada con cáncer de mama antes de los 31 años.
- Leucemia linfoblástica aguda (LLA) hipodiploide diagnosticada en una persona <21 años de edad (se ha visto que más o menos 50% tendrá una variante patogénica del gen TP53 de la línea germinal)
- Hallazgos en las pruebas de tejido tumoral somático que identifican uno de los siguientes:
- Una variante patogénica de TP53 con una frecuencia alélica de más o menos 50 % o >50%
- Ausencia o disminución de la tinción de p53 por inmunohistoquímica.
Establecer el diagnóstico
El diagnóstico de LFS se establece en un probando que cumple LOS TRES criterios clásicos de LFS Y/O tiene una variante patógena (o probablemente patogénica) de la línea germinal en TP53 identificada mediante pruebas genéticas moleculares
Criterios clásicos de LFS (más o menos 60%-80% tendrán una variante patogénica TP53 de la línea germinal)
- Un probando con un sarcoma diagnosticado antes de los 45 años.
- Un familiar de primer grado (es decir, un padre, hermano o hijo) con cualquier cáncer antes de los 45 años
- Un pariente de primer grado o de segundo grado (es decir, un abuelo, tía/tío, sobrina/sobrino o nieto) o un sarcoma diagnosticado a cualquier edad.
- Análisis de fibroblastos de piel cultivados para la variante patogénica TP53 identificada.
- Pruebas genéticas moleculares de toda la descendencia para determinar si se transmitió la variante patógena TP53.
- Pruebas genéticas moleculares de otros miembros de la familia afectados para determinar si la variante patogénica TP53 se está segregando con el cáncer en la familia.
Además, se deben realizar pruebas a los pacientes con leucemia linfoblástica aguda hipodiploide y meduloblastoma SHH, independientemente de los antecedentes familiares.
Los enfoques de pruebas genéticas moleculares pueden incluir pruebas de un solo gen o el uso de un panel multigénico.
Otros factores de riesgo a considerar, específicos del cáncer de mama son los siguientes:
- Una mujer que tuvo cáncer de mama a una edad más temprana y no tiene una mutación identificable en los genes 1 o 2 del cáncer de mama, llamados BRCA1 o BRCA2, puede tener una mutación en el gen TP53.
- Una mujer a la que se le diagnostica cáncer de mama antes de los 30 años y no se le encuentra una mutación BRCA tiene una probabilidad estimada del 4% al 8% de tener una mutación en el gen TP53.
- Las mujeres con cáncer de mama diagnosticado entre los 30 y 39 años también pueden tener un riesgo ligeramente mayor de tener una mutación del gen TP53.
- En mujeres más jóvenes con cáncer de mama, también puede ocurrir una mutación en el gen TP53 con cualquiera de las siguientes características: antecedentes familiares de cáncer, especialmente cánceres relacionados con el SLF, antecedentes personales de un tumor de mama positivo para estrógeno (ER), progesterona (PR) y marcadores HER2/neu, también conocidos como cáncer de mama “triple positivo”, y antecedentes personales de un cáncer adicional relacionado con LFS.
El cáncer de mama triple positivo es un tipo de cáncer de mama cuyas células tumorales tienen en su superficie receptores de estrógeno, receptores de progesterona y cantidades mayores que las normales de receptores HER2, una proteína encargada de promover el crecimiento de células cancerosas.
- < Sección anterior
- Sección siguiente >
- < Sección anterior
- Sección siguiente >
Tratamiento
En este momento, no existe un tratamiento o cura estándar para el SLF o una variante del gen TP53 de la línea germinal. Con algunas excepciones, los cánceres en personas con SLF se tratan de la misma manera que los cánceres en otros pacientes, pero continúa la investigación sobre cómo manejar mejor los cánceres involucrados en SLF.
Las investigaciones han indicado que las personas con el SLF parecen tener un riesgo elevado de sufrir cánceres inducidos por la radiación, por lo que el uso de la radioterapia debe abordarse con precaución. Por esta razón, se deben limitar las tomografías computarizadas (TC) y otras técnicas de diagnóstico que involucran radiación ionizante. Sin embargo, no se debe evitar la radioterapia si los beneficios superan los riesgos.
Dado que quienes viven con SLF son susceptibles al desarrollo de varios tipos de cáncer diferentes, las personas deben asegurarse de incorporar medidas simples a un estilo de vida saludable, como protección solar y evitar los productos de tabaco.
Se ha visto que la detección temprana del cáncer puede aumentar en gran medida la supervivencia general, y aquellos a los que se les diagnostica SLF deben tratar de someterse a pruebas de detección preventivas. Un panel de expertos de investigadores, oncólogos y asesores genéticos del SLF ha publicado recomendaciones de vigilancia que utilizan pruebas de resonancia magnética de cuerpo entero para personas afectadas con el SLF. Esto debe ofrecerse tan pronto como se establezca el diagnóstico del SLF. En resumen, las recomendaciones de detección implican:
Niños (desde el nacimiento hasta los 18 años)
- Evaluación general
- Examen físico completo cada 3-4 meses
- Evaluación inmediata con el médico de atención primaria para cualquier inquietud médica.
- Carcinoma suprarrenocortical
- Ecografía de abdomen y pelvis cada 3-4 meses
- En caso de ecografía insatisfactoria, análisis de sangre cada 3-4 meses
- Tumor cerebral
- Resonancia magnética cerebral anual (primera resonancia magnética con contraste; luego, sin contraste si la resonancia magnética anterior es normal y no presenta ninguna nueva anomalía)
- Sarcoma de tejidos blandos y huesos
- Resonancia magnética anual de cuerpo entero
Adultos
- Evaluación general
- Examen físico completo cada 6 meses
- Evaluación inmediata con el médico de atención primaria para cualquier inquietud médica.
- Cáncer de mama
- Aprender a examinarse los senos (a partir de 18 años)
- Examen clínico de mama dos veces al año (a partir de 20 años)
- Examen anual de resonancia magnética de mama (entre 20 y 75 años): idealmente, alternando con resonancia magnética anual de cuerpo entero (una exploración cada 6 meses)
- Considerar hacerse una cirugía para retirar los senos (mastectomía bilateral) para reducir el riesgo (tenga en cuenta que se ha omitido el uso de ultrasonido y mamografía)
- Tumor cerebral (de 18 años en adelante)
- Resonancia magnética cerebral anual (primera resonancia magnética con contraste; luego sin contraste si la resonancia magnética anterior es normal)
- Sarcoma de tejidos blandos y huesos (a partir de 18 años)
- Resonancia magnética anual de cuerpo entero
- Ultrasonido de abdomen y pelvis cada 12 meses
- Cáncer gastrointestinal (de 25 años en adelante)
- Endoscopia superior y colonoscopia cada 2-5 años)
- Melanoma (de 18 años en adelante)
- Examen dermatológico anual
También se señala que, para las familias en las que el cáncer de mama ya ha aparecido alrededor de los 20 años, se puede considerar la posibilidad de concientizarlas y de realizar pruebas de detección entre 5 y 10 años antes de la edad más temprana de aparición conocida. Se recomienda lo mismo para los cánceres gastrointestinales: considere realizar pruebas de detección 5 años antes de la aparición más temprana conocida de un cáncer gastrointestinal en la familia.
Usted puede ver las recomendaciones de detección de cáncer para personas con síndrome de Li-Fraumeni (junio de 2017) para obtener más información: Cancer Screening Recommendations for Individuals with Li-Fraumeni Syndrome (en inglés).
Se están estudiando activamente numerosas estrategias que utilizan fármacos de molécula pequeña para reactivar o modificar la proteína TP53 disfuncional, pero aún no se han llevado a cabo ensayos clínicos con pacientes con SLF.
- < Sección anterior
- Sección siguiente >
- < Sección anterior
- Sección siguiente >
Investigaciones
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre una condición especifica el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “Li-Fraumeni syndrome” para ver los estudios disponibles sobre esta condición. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu.
El síndrome de Li-Fraumeni “nació” en la División de Epidemiología y Genética del Cáncer (DCEG) del Instituto Nacional del Cáncer, en Bethesda, Maryland.
El Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de los Estados Unidos ha evaluado familias afectadas con el síndrome de Li-Fraumeni desde que el síndrome fue reconocido en 1969. La Subdivisión de Genética Clínica del DCEG continúa investigando el SLF. DCEG actualmente está expandiendo su investigación a través de un estudio clínico y participación en una colaboración de múltiples instituciones.
El LFS study es Abierto para la participación de pacientes. (LFS study protocol: 11-C-0255)
Estudio del síndrome de Li-Fraumeni – Vea las publicaciones
Para informaciones adicionales por favor contacte Payal Khincha.
Clinical Genetics Branch – Research Areas
Muchas instituciones médicas más importantes, así como institutos oncológicos, ahora apoyan programas de genética del cáncer. En los Estados Unidos, los siguientes llevan a cabo activamente investigaciones y atención del SLF:
Children’s Hospital of Philadelphia (Philadelphia, PA) https://www.chop.edu/centers-programs/hereditary-cancer-predisposition-program
Dana-Farber Cancer Institute (Boston, MA) https://www.dana-farber.org/Adult-Care/Treatment-and-Support/Treatment-Centers-and-Clinical-Services/Cancer-Genetics-and-Prevention-Program.aspx
Huntsman Cancer Institute (Salt Lake City, Utah) https://healthcare.utah.edu/huntsmancancerinstitute/research/labs/schiffman/
City of Hope National Medical Center (Duarte, CA) https://www.cityofhope.org/research/beckman-research-institute/research-departments-and-divisions/population-sciences/clinical-cancer-genetics
MD Anderson Cancer Center (Houston, TX) https://www.mdanderson.org/research/departments-labs-institutes/programs-centers/li-fraumeni-study-group.html
Memorial Sloan Kettering Cancer Center (New York, NY) https://www.mskcc.org/cancer-care/risk-assessment-screening/hereditary-genetics
Centros de investigación internacional para el SLF incluyen:
Peter MacCallum Cancer Center (Victoria, Australia) https://www.petermac.org/research/clinical-research-trials/clinical-research/familial-cancer-research-centre
A. C. Camargo Cancer Center (Sao Paulo, Brazil)
https://www.accamargo.org.br/
Hospital for Sick Children (Toronto, Canada) https://www.sickkids.ca/cancergeneticsprogram/
Manchester Centre for Genomic Medicine (Manchester, England) https://www.mangen.co.uk/index.php
Medizinische Hochschule Hannover (Hannover, Germany)
https://www.mh-hannover.de/kinderonkologie.html
Se puede contactar a la LFS Association para recursos adicionales: https://www.lfsassociation.org/medical-resources/resources/
- < Sección anterior
- Sección siguiente >
- < Sección anterior
- Sección siguiente >
Referencias
Drucker H, Zelley K, McGee R, et al. Genetic counselor recommendations for cancer predisposition evaluation and surveillance in the pediatric oncology patient. CCR Pediatric Oncology Series. July 14, 2017. https://www.lfsassociation.org/genetic-counselor-recommendations-for-cancer-predisposition-evaluation-and-surveillance-in-the-pediatric-oncology-patient/
Kratz CP, Achatz MI, Brugieres L, et al. Cancer screening recommendations for individuals with Li-Fraumeni syndrome. Clin Cancer Res. 2017;June; 23(11):38-45. https://www.lfsassociation.org/wp-content/uploads/2017/06/e38.full_.pdf
Malkin D, Garber JE, Strong L, et al. The cancer predisposition revolution – How was the inherited basis of cancer foreshadowed? Science. 2016;352;6289:1052-1053. https://www.lfsassociation.org/the-cancer-predisposition-revolution/
Li-Fraumeni Syndrome. American Society of Clinical Oncology. 12/2016. https://www.cancer.net/cancer-types/li-fraumeni-syndrome
National Institutes of Health, National Cancer Institute, Division of Cancer Epidemiology and Genetics: Li-Fraumeni Syndrome Study. 2016. https://lfs.cancer.gov/
How a Hereditary Multicancer Syndrome was Discovered. National Cancer Institute, Division of Cancer Epidemiology and Genetic’s Linkage newsletter. December 2012. https://dceg.cancer.gov/news-events/linkage-newsletter/2012-12/research-publications/hereditary-multicancer-syndrome
Palmero EI, Schüler-Faccini L, Caleffi M, Achatz MIW, et al. Detection of R337H, a germline TP53 mutation predisposing to multiple cancers, in asymptomatic women participating in a breast cancer screening program in Southern Brazil. Cancer Letters. 2008;261;1:21-25. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18248785
Pearson ADJ, Craft AW, Ratcliffe JM, et al. Two families with the Li-Fraumeni cancer family syndrome. J Medical Genetics. 1982;19:362-365. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1048922/
Li FP and Fraumeni JF Jr. Soft-tissue sarcomas, breast cancer, and other neoplasms – a familial syndrome? Ann Intern Med. 1969;Oct; 71(4):747-52.
Li FP and Fraumeni JF Jr. Rhabdomysosarcoma in children: epidemiologic study and identification of a familial cancer syndrome. J Natl Cancer Institute.1969; Dec;43(6):1365-73.
Li-Fraumeni syndrome. Orphanet. April, 2020. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=524
- < Sección anterior
- Sección siguiente >
- < Sección anterior
- Sección siguiente >
Centros médicos con experiencia en mi enfermedad
NORD tiene una lista de centros de excelencia en enfermedades raras que incluye muchos de los mejores centros médicos y académicos de los Estados Unidos. Recomendamos que los pacientes compartan esta información con sus médicos para que sean referidos al centro más adecuado y conveniente. Esta lista está en expansión.
Para aprender más sobre NORD visite el siguiente enlace: NORD en español.
Nota: El sitio web de la Organización Nacional de Enfermedades Raras (NORD), sus bases de datos y su contenido tienen derechos de autor de NORD. Ninguna parte del sitio web de NORD, las bases de datos o los contenidos pueden copiarse de ninguna manera, incluidos, entre otros, los siguientes: descarga electrónica, almacenamiento en un sistema de recuperación o redistribución con fines comerciales sin el permiso expreso por escrito de NORD. Sin embargo, por la presente se otorga permiso para imprimir una copia impresa de la información sobre una enfermedad individual para su uso personal, siempre que dicho contenido no se modifique de ninguna manera y el crédito por la fuente (NORD) y el aviso de derechos de autor de NORD estén incluidos en la copia impresa. Cualquier otra reproducción electrónica u otras versiones impresas está estrictamente prohibida.
- < Sección anterior
- Sección siguiente >
Programas & Recursos
![RareCare logo in two lines.]()
Programas de asistencia RareCare®
Programas de Asistencia Adicional
Organizaciones de pacientes