Reconocimiento
NORD agradece sinceramente a Brianna McDaniels, MMSc, pasante editorial de NORD del Programa de Capacitación en Asesoramiento Genético de la Universidad de Emory; Cecelia A. Bellcross, PhD, MS, CGC, Profesora Asociada y Directora del Programa de Capacitación en Asesoramiento Genético de la Facultad de Medicina de la Universidad de Emory; y Svetlana Vakkilainen, MD, PhD, del Hospital Infantil de la Universidad de Helsinki y la Universidad de Helsinki; y Outi Mäkitie, MD, Profesora de Endocrinología Pediátrica del Hospital Infantil de la Universidad de Helsinki, Finlandia, por su ayuda en la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 11 de julio del 2024.
Resumen
La condrodisplasia metafisaria tipo McKusick, también conocida como hipoplasia de cartílago y cabello (CHH, por sus siglas en inglés), es una enfermedad hereditaria poco frecuente que se caracteriza por brazos y piernas desproporcionadamente cortos (enanismo de extremidades cortas), mayor movilidad de las articulaciones (hipermovilidad) y cabello fino y sedoso.
En la condrodisplasia metafisaria tipo McKusick es afectada la metáfisis de los huesos largos, que es la región que se localiza entre la epífisis o extremos y el cuerpo o diáfisis y que está ocupada por el cartílago de crecimiento, la región donde crecen los huesos (condrodisplasia metafisaria).
Los síntomas son muy variables, incluso entre las personas de la misma familia, y esta variabilidad no se comprende en la actualidad.
Además, la mayoría de las personas afectadas tienen una función inmunológica deficiente (inmunodeficiencia), lo que resulta en que tengan infecciones frecuentes. También puede haber niveles bajos de glóbulos rojos (anemia), dificultades para absorber nutrientes de los alimentos (malabsorción intestinal) y mayor riesgo de cáncer, en especial, de linfoma no Hodgkin, carcinoma de células basales y leucemia.
La condrodisplasia metafisaria tipo McKusick se hereda de manera autosómica recesiva.
No hay cura todavía. El tratamiento se dirige a mejorar los sintomas y corregir los problemas de los huesos.
La condrodisplasia metafisaria tipo McKusick se describió por primera vez en 1965 en la población Amish de la Vieja Orden.
Se considera que hace parte de un espectro de trastornos que incluye displasia metafisaria sin hipotricosis (MDWH), hipoplasia de cartílago y cabello (CHH) con displasia metafisaria e hipotricosis y una forma más severa llamada displasia anauxética (AD).
La condrodisplasia metafisaria tipo McKusick ha sido reportada en aproximadamente 700 personas y ha sido estudiada extensamente en la población finlandesa.
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Sinónimos
- Hipoplasia de cartílago y cabello
- CHH
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Signos y Síntomas
Los síntomas más comunes incluyen:
- Brazos y piernas desproporcionadamente cortos (enanismo de extremidades cortas), presente en casi todos los casos
- Curvatura anormal de la columna como:
- Hiperlordosis lumbar, en que hay un aumento de la curvatura hacia adentro de la parte baja (lumbar) de la columna
- Escoliosis, en que hay un aumento de la curvatura lateral de la columna
- Estatura baja
- La estatura media final es de aproximadamente 4 pies y 3 pulgadas (1.30 m.) en los varones y 4 pies y 0 pulgadas (1.22 m.) en mujeres
- En la forma más severa, la displasia anauxética (AD), la altura media es menos de is 2 pies y 10 pulgadas (0.86 m)
- Hipermovilidad articular (en 87% de los casos) especialmente en las manos y pies
- La hipermovilidad de la articulación de la rodilla puede provocar deformidades en las piernas (piernas arqueadas) en el 77% de los casos
- Cabello fino, escaso y sedoso (hipotricosis), observado en el 90% de los casos
- El cabello tiende a ser rubio o de color claro
- Perdida completa del cabello (alopecia) en el 15% de los casos
- Anemia (presente en el 80% de los casos) variando de leve a severa
- La anemia persistente severa se ha reportado solo en el 6% de los casos
- Inmunodeficiencia (en 88% de los casos) que es la disminución de la producción de glóbulos blancos llamados linfocitos (linfopenia) que resulta en:
- Infecciones recurrentes en el 35%-65% de las personas afectadas
- Las infecciones más comunes son en los oídos y pulmones, especialmente durante la infancia, antes de los 2 años de edad
- La varicela, una enfermedad viral, si se contrae, puede ser muy severa
- Mayor riesgo de cáncer (estimado en un 11% de los casos) con mayor incidencia de: (generalmente diagnosticados antes de los 44 años)
- Linfoma no Hodgkin
- Carcinoma de células basales
- Leucemia y linfoma de Hodgkin
- Malabsorción intestinal (presente en el 8% de los casos), manifestándose como diarrea y dificultad para ganar peso en los bebés
- Puede estar asociada con la enfermedad de Hirschsprung, una condición en que hay ausencia de las células nerviosas del intestino, que resulta en constipación que ya está presente al nacer.
Otros síntomas pueden incluir:
- Disminución en la producción de esperma (espermatogénesis)
- Enfermedades autoinmunes, en que el sistema inmune del cuerpo ataca a las propias células sanas.
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Causas y Herencia
La condrodisplasia metafisaria tipo McKusick es causada por cambios (variantes patogénicas o mutaciones) en el gen RMRP. Se han reportado más de 90 variantes patogénicas diferentes en este gen que pueden causar la enfermedad. No se sabe porque las variantes en el gen RMRP causan los síntomas asociados con el trastorno, pero la investigación actual sugiere que las variantes pueden aumentar la tasa de muerte celular (apoptosis).
Herencia
La herencia es autosómica recesiva, lo que significa que un individuo debe heredar dos copias del gen mutado (una de cada progenitor) para presentar la enfermedad. Si una persona recibe un gen normal y un gen mutado para la enfermedad, será portador de la enfermedad, pero normalmente no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen mutado y tengan un hijo afectado es del 25% con cada embarazo. El riesgo de tener un hijo portador como los padres es del 50% con cada embarazo. La probabilidad de que un niño reciba genes normales de ambos padres es del 25%. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
Algunas personas con condrodisplasia metafisaria tipo McKusick tienen padres que son parientes (consanguíneos). Los padres que son parientes consanguíneos cercanos (consanguíneos) tienen una mayor probabilidad que los padres no emparentados de tener ambos la misma variante genética que causa la enfermedad, lo que aumenta su riesgo de tener hijos con un trastorno genético recesivo.
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Frecuencia
Esta enfermedad afecta a hombres y mujeres por igual y ha sido reportada en aproximadamente 700 individuos. La forma más severa, displasia anauxética (AD), es muy rara y se ha reportado en menos de 10 individuos.
Esta condición es más común en la población Amish de la Vieja Orden, con una incidencia estimada entre 1:1,000 y 1:2,000, y en la población finlandesa, con una incidencia estimada de 1:23,000. La variante que surgió hace muchas generaciones (mutación fundadora) llamado n.71A>G, está presente en el 100% de los Amish del Antiguo Orden, el 92% de los finlandeses y el 48% de los pacientes no finlandeses
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Diagnóstico
Debido a la alta variabilidad de los síntomas, no existen criterios diagnósticos formales para esta condición. La mayoría de las personas pueden ser diagnosticadas con base en las señales y los síntomas en el segundo o tercer año de vida.
El cribado neonatal puede identificar a algunas personas con condrodisplasia metafisaria tipo McKusick debido a sus bajos niveles de células inmunológicas. Los cribados genéticos neonatales (prueba del talón) facilitan la identificación de niños con enfermedades genéticas graves permitiendo realizar intervenciones clínicas tempranas para retrasar o prevenir su aparición.
El diagnóstico clínico requiere un examen físico detallado, una historia médica completa y varias técnicas avanzadas de imagen esquelética. Se deben realizar radiografías de todos los huesos del cuerpo para investigar la apariencia característica de los extremos de los huesos largos (metáfisis).
Los niños diagnosticados con esta condición deben recibir una evaluación inmunológica completa y pruebas de sangre para detectar anemia.
La condrodisplasia metafisaria tipo McKusick también se puede diagnosticar mediante pruebas genéticas que identifiquen las variantes en el gen RMRP. La secuenciación del gen RMRP puede confirmar el diagnóstico en individuos con síntomas. La identificación de dos variantes patogénicas en el gen confirma el diagnóstico clínico.
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Tratamiento
El tratamiento de la condrodisplasia metafisaria tipo McKusick se dirige a los síntomas específicos de cada persona y requiere la colaboración de un equipo de especialistas que puede incluir pediatras, ortopedistas, dermatólogos, inmunólogos, hematólogos, gastroenterólogos, dentistas, terapeutas del habla, dietistas y fisioterapeutas, así como otros especialistas, dependiendo de los síntomas específicos que la persona afectada tenga.
- Cirugías correctivas de huesos (osteotomías): Pueden ser necesarias durante la infancia o adolescencia para corregir las deformidades de las piernas.
- Terapia física: Puede ayudar con las complicaciones esqueléticas.
- Hormonas de crecimiento: No se ha demostrado que sean efectivas para tratar la baja estatura asociada con esta condición.
- Tratamiento de la enfermedad de Hirschsprung: Puede requerir cirugía en la infancia para extirpar la porción dañada del colon.
- En algunos casos, antes de realizar este procedimiento, se puede hacer una abertura temporal para el colon en la pared abdominal (colostomía) para permitir el paso de las heces del cuerpo.
- Tratamiento de la inmunodeficiencia: Incluye tratamientos antivirales, antibióticos, terapia de reemplazo de inmunoglobulinas y trasplantes de médula ósea.
- Los médicos también pueden recomendar que se eviten determinadas vacunas.
- Monitoreo regular que debe ser hecho para detectar y tratar los síntomas relacionados con anomalías de las células de la sangre (neutropenia, anemia, linfopenia) con:
- Protección de la piel del sol para reducir el riesgo de cáncer de piel para reducir los riesgos de cáncer de piel.
El asesoramiento genético se recomienda para todas las personas afectadas y sus familias.
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Investigaciones
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta condición en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “McKusick type metaphyseal chondrodysplasia” o “metaphyseal chondrodysplasia” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu
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Referencias
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