Última actualización:
April 25, 2022
Años publicados: 1985, 1986, 1987, 1988, 1989, 1990, 1991, 1992, 1993, 1994, 1995, 1996, 1997, 1998, 1999, 2000, 2002, 2005, 2017, 2022
NORD agradece a Madeline Zupan, pasante editorial de NORD de la Universidad de Notre Dame, Kristina Bundra, Pharm D, pasante editorial de NORD, y Justin T. Jordan, MD, MPH, FAAN, director del Family Center for Neurofibromatosis y director clínico del el Centro Pappas de Neurooncología del Hospital General de Massachusetts; Profesor Asistente de Neurología, Facultad de Medicina de Harvard, por su asistencia en la preparación del informe en ingles sobre la neurofibromatosis 1. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira el 13 de abril del 2023.
La neurofibromatosis 1 (NF1), históricamente llamada “enfermedad de von Recklinghausen” es una enfermedad genética caracterizada por un mayor riesgo de desarrollar tumores no cancerosos (benignos) y cancerosos (malignos), así como otras manifestaciones físicas y neurológicas. Los síntomas y hallazgos asociados pueden variar mucho en rango y gravedad de una persona a otra, incluso dentro de la misma familia.
Las manifestaciones más comunes de la enfermedad son múltiples tumores de nervios y piel (neurofibromas), así como áreas de piel de color anormal (hiperpigmentación). El color anormal de la piel generalmente incluye decoloraciones de color canela pálido o marrón claro (manchas café con leche), pecas en lugares atípicos como debajo de los brazos (región axilar) o en la ingle (región inguinal). Tales anomalías de la pigmentación de la piel a menudo son evidentes en el primer año de edad y tienden a aumentar en tamaño y número conforme el niño va creciendo.
Al nacer o en la primera infancia, las personas afectadas pueden tener tumores benignos relativamente grandes que consisten en una mezcla de nervios y otros tejidos (neurofibromas plexiformes). Se estima que hasta el 50% de los pacientes con NF1 pueden tener al menos un neurofibroma plexiforme. Las personas con NF1 también pueden desarrollar nódulos benignos en las regiones coloreadas de los ojos (nódulos de Lisch) o tumores en los nervios de la vía visual (gliomas de la vía óptica). Más raramente, las personas afectadas tienen un riesgo aumentado de desarrollar ciertos tumores malignos (cancerosos).
Otros problemas que pueden ocurrir en la NF1 incluyen el tamaño de cabeza inusualmente grande (macrocefalia), estatura relativamente baja, convulsiones, problemas de aprendizaje, déficit de atención e hiperactividad, dificultades del habla, malformaciones esqueléticas y problemas vasculares.
La NF1 es causada por cambios (mutaciones o variantes patogénicas) en un gen llamado NF1, que se encuentra en el cromosoma 17. Este gen regula la producción de una proteína conocida como neurofibromina, que se cree que funciona como un supresor de tumores. En alrededor del 50% de las personas con NF1 heredan la enfermedad y, en los otros casos, la NF1 resulta de cambios espontáneos (esporádicos) en el gen NF1 que ocurren por razones desconocidas. La herencia es autosómica dominante.
Los síntomas de la NF1 generalmente comienzan durante la niñez y, a menudo, se puede hacer un diagnóstico definitivo a los tres años de edad o antes, según las circunstancias. El trastorno es progresivo a lo largo de la vida. En algunos casos, se ha descrito que los síntomas de la NF1 empeoran durante la pubertad, el embarazo o cuando ocurren cambios hormonales.
El rango y la gravedad de los síntomas de la NF1 varían mucho entre las personas afectadas, incluso dentro de la misma familia, y su tasa de progresión no es predecible. Sin embargo, se ha observado que la mayoría de las personas afectadas (aproximadamente el 60%) tienen una forma «leve» de la afección.
Los signos y síntomas característicos, que son utilizados para el diagnóstico incluyen:
En muchos casos, el primer signo de NF1 es la aparición de múltiples manchas marrones en la piel (manchas café con leche) o pecas en las regiones de la axila (axilar) o la ingle (inguina), que pueden ocurrir desde el nacimiento o la infancia. Los nódulos de Lisch también pueden estar presentes temprano en la vida y son muy sugestivos de un diagnóstico de NF1, ya que ocurren en aproximadamente el 97% de las personas afectadas.
En la NF1 pueden haber varios tumores no cancerosos (benignos):
Otros problemas comunes que puede haber incluyen:
En la forma localizada de NF1, conocida como neurofibromatosis segmentaria, la pigmentación anormal y/o los tumores pueden estar limitados a un área del cuerpo y puede haber una manifestación general más leve de la enfermedad.
La NF1 es causada por variantes patogénicas o mutaciones en el gen NF1. El gen NF1 regula (codifica) la producción de neurofibromina, una proteína que funciona para prevenir el desarrollo de tumores (supresor de tumores). Las mutaciones (variantes patogénicas) en el gen NF1 resultan en la producción de una versión no funcional de neurofibromina o en la disminución de la expresión de neurofibromina, lo que desregula el crecimiento y la división celular. Mientras que hay dos copias funcionales de cada gen en el cuerpo humano, y solamente una copia del gen NF1 está mutada en todos los tejidos, es necesario un segundo evento de mutación en una célula dada para perder completamente la actividad supresora tumoral de la neurofibromina y causar un tumor en esa región.
Se han identificado muchas variantes patogénicas diferentes en el gen NF1 en las personas con esta enfermedad. Aunque se pueden hacer algunas correlaciones entre las variantes específicas que una persona tenga y sus problemas específicos, en general, no se sabe bien como el tener una variante patogénica particular en el gen NF1 influencia las manifestaciones o severidad de la enfermedad. Hay una amplia variación de la enfermedad dentro de las familias que tienen el mismo cambio en el gen NF1. Se supone que la variabilidad de la enfermedad se relaciona con la variabilidad en otros genes (genes modificadores) y con factores ambientales.
Una forma más localizada de NF1 (NF1 segmentaria) es causada por un cambio genético en el gen NF1 que no se hereda, sino que ocurre esporádicamente durante el desarrollo del embrión (mutación somática). En estos casos, solamente algunas células del cuerpo tienen una mutación (variante patogénica) en el gen NF1 que causa la enfermedad y otras no (mosaicismo genético), por lo que los signos y síntomas de la NF1 segmentaria pueden aparecer solamente en una parte del cuerpo o pueden tener una gravedad y una distribución reducidas en general. Las mutaciones del gen NF1 que causan la NF1 segmentaria pueden ser heredadas por la descendencia y causar NF1 completa; el riesgo de esta transmisión no se comprende bien y probablemente depende de la distribución de células mutadas en el padre.
Herencia
La NF1 se hereda de forma autosómica dominante. En la herencia autosómica dominante para tener la enfermedad, solamente se necesita que haya una mutación en una copia del gen responsable en cada célula. En la mitad de los casos, la persona afectada ha heredado la mutación del gen NF1 de un padre afectado. En los otros casos la enfermedad no es heredada, sino que es el resultado de nuevas (“de novo”) mutaciones en el gen. Estos casos ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. Una persona con neurofibromatosis tiene 50% de chances en cada embarazo de pasar el gen alterado a su hijo o hija. La penetrancia es cercana al 100%; esto significa que si una persona hereda una variante causante de NF1 esta persona, por lo general, tendrá NF1, pero la enfermedad puede ser considerablemente más (o menos) grave que en el padre afectado.
Se deben alterar dos copias del gen NF1 para desencadenar la formación de un tumor en la neurofibromatosis tipo 1. Una mutación en la segunda copia de el gen NF1 ocurre durante la vida de una persona en células especializadas que rodean los nervios. Esta mutación en la segunda copia del gen NF1 se considera una «mutación somática» porque se produce durante la vida de una persona en las células del cuerpo (somáticas) y no se hereda (porque no afecta las células germinales).
De esta forma, casí todas las personas que nacen con una mutación NF1 adquieren una segunda mutación en muchas de sus células y desarrollan los tumores característicos de la neurofibromatosis tipo 1
La NF1 es un trastorno raro que afecta a hombres y mujeres por igual. La NF1 afecta a todas las razas y grupos étnicos por igual y se estima que ocurre en 1 de cada 2500 a 3000 nacimiento
Los criterios de diagnóstico para NF1 se actualizaron por consenso internacional en 2021. Según los nuevos criterios, una persona que no tiene un padre diagnosticado con NF1 cumplirá con los criterios de diagnóstico clínico para NF1 si demuestra al menos dos de los siguientes:
Se debe sospechar de NF1 si alguno de los criterios enumerados arriba está presente. Como comentado antes, para definir el diagnóstico en una persona en que no hay historia familiar, es decir, en alguien que no tiene un padre diagnosticado con NF1, se requieren dos o más de los criterios enumerados arriba. En las personas que tienen un padre afectado con NF1, solamente se requiere un hallazgo en la lista de arriba para definir el diagnóstico de la NF1.
El diagnóstico de NF1 generalmente se basa en las señales y los síntomas, aunque cada vez más se utilizan pruebas genéticas para respaldar la evaluación y/o con fines de planificación familiar. Algunos de los hallazgos de la piel (es decir, manchas café con leche) no siempre son fácilmente visibles y pueden requerir el uso de una luz ultravioleta (lámpara de Wood) para identificarlos.
El diagnóstico de NF1 suele realizarse durante la primera década de vida, basado en la presencia de las pecas características de la piel, las manchas café con leche, el glioma óptico y/o la pseudoartrosis.
Se debe identificar una variante patógena de línea germinal del gen NF1 para que las pruebas genéticas sirvan como criterio de diagnóstico. El criterio no se cumple mediante la identificación de una variante del gen NF1 solo en tejido tumoral o la identificación de una variante «probablemente patógena» de la línea germinal o una «variante de significado incierto».
Las pruebas moleculares negativas de NF1 no descartan un diagnóstico de NF1. Algunas personas diagnosticadas con NF1 en base a criterios clínicos no tienen una variante patogénica detectable por la tecnología actual. Muchas características clínicas de la NF1 aumentan en frecuencia con la edad, y algunas personas que tienen una NF1 inequívoca en la edad adulta no pueden ser diagnosticadas en la primera infancia, antes de que estas características se manifiesten.
El tratamiento de los neurofibromas cutáneos, subcutáneos y profundos, se hace solamente con la vigilancia de las lesiones debido a la naturaleza benigna de las lesiones. Si se requiere tratamiento, los pacientes pueden someterse a una cirugía para extirpar tumores problemáticos o que causan desfiguración, con base en su tamaño y ubicación. El tratamiento con láser o electrocauterización también puede ser una opción para los neurofibromas cutáneos más pequeños.
Algunos médicos han utilizado la radioterapia, la quimioterapia o ambos tratamientos para tratar los tumores asociados con la NF1, aunque su función es menos clara ya que a menudo se considera que los riesgos superan los beneficios en tales casos. Se están realizando investigaciones para comprender mejor estas opciones.
La cirugía para retirar completamente los neurofibromas plexiformes generalmente no es posible debido a que estas lesiones son difusas.
En abril de 2020, el medicamento Koselugo (selumetinib) fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA), en niños de 2 años o más, para el tratamiento de neurofibromas plexiformes asociados a NF1 que desfiguran a la persona afectada o que son inoperables. Este medicamento es un inhibidor de la quinasa, lo que significa que bloquea una enzima clave que promueve el crecimiento celular y, según los datos publicados, este medicamento reduce los tumores plexiformes en hasta el 70 % de los casos.
Otros tratamientos incluyen:
Se han hecho las siguientes recomendaciones para todos los pacientes con NF1:
Participar en un estudio de investigación puede ser beneficioso. El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones en el siguiente enlace: https://clinicaltrials.gov/. Use “neurofibromatosis 1” como su término de búsqueda. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Nota: Los registros pueden ser de beneficio para las personas registradas porque es posible que sean llamadas cuando surjan oportunidades de investigación.
La organización de apoyo Children’s Tumor Foundation comenzó un registro de personas afectadas con Neurofibromatosis (NF) en 2012. El propósito de este registro es identificar personas que pueden ser elegibles para participar en los estudios de investigación sobre NF1 y determinar las características más importantes de la NF1.
Visite el siguiente enlace del registro sobre neurofibromatosis: www.nfregistry.org
También se puede contactar al Dr. Scott R. Plotkin a su correo electrónico: [email protected].
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Usted puede aprender más sobre la Neurofibromatosis tipo 1 en los siguientes sitios en la red:
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