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รltima actualizaciรณn: April 25, 2022
Aรฑos publicados: 1985, 1986, 1987, 1988, 1989, 1990, 1991, 1992, 1993, 1994, 1995, 1996, 1997, 1998, 1999, 2000, 2002, 2005, 2017, 2022
NORD agradece a Madeline Zupan, pasante editorial de NORD de la Universidad de Notre Dame, Kristina Bundra, Pharm D, pasante editorial de NORD, y Justin T. Jordan, MD, MPH, FAAN, director del Family Center for Neurofibromatosis y director clรญnico del el Centro Pappas de Neurooncologรญa del Hospital General de Massachusetts; Profesor Asistente de Neurologรญa, Facultad de Medicina de Harvard, por su asistencia en la preparaciรณn del informe en ingles sobre la neurofibromatosis 1. El informe en inglรฉs fue traducido al espaรฑol y modificado por Gioconda Alyea, mรฉdica genetista brasileira el 13 de abril del 2023.
La neurofibromatosis 1 (NF1), histรณricamente llamada โenfermedad de von Recklinghausenโ es una enfermedad genรฉtica caracterizada por un mayor riesgo de desarrollar tumores no cancerosos (benignos) y cancerosos (malignos), asรญ como otras manifestaciones fรญsicas y neurolรณgicas. Los sรญntomas y hallazgos asociados pueden variar mucho en rango y gravedad de una persona a otra, incluso dentro de la misma familia.
Las manifestaciones mรกs comunes de la enfermedad son mรบltiples tumores de nervios y piel (neurofibromas), asรญ como รกreas de piel de color anormal (hiperpigmentaciรณn). El color anormal de la piel generalmente incluye decoloraciones de color canela pรกlido o marrรณn claro (manchas cafรฉ con leche), pecas en lugares atรญpicos como debajo de los brazos (regiรณn axilar) o en la ingle (regiรณn inguinal). Tales anomalรญas de la pigmentaciรณn de la piel a menudo son evidentes en el primer aรฑo de edad y tienden a aumentar en tamaรฑo y nรบmero conforme el niรฑo va creciendo.
Al nacer o en la primera infancia, las personas afectadas pueden tener tumores benignos relativamente grandes que consisten en una mezcla de nervios y otros tejidos (neurofibromas plexiformes). Se estima que hasta el 50% de los pacientes con NF1 pueden tener al menos un neurofibroma plexiforme. Las personas con NF1 tambiรฉn pueden desarrollar nรณdulos benignos en las regiones coloreadas de los ojos (nรณdulos de Lisch) o tumores en los nervios de la vรญa visual (gliomas de la vรญa รณptica). Mรกs raramente, las personas afectadas tienen un riesgo aumentado de desarrollar ciertos tumores malignos (cancerosos).
Otros problemas que pueden ocurrir en la NF1 incluyen el tamaรฑo de cabeza inusualmente grande (macrocefalia), estatura relativamente baja, convulsiones, problemas de aprendizaje, dรฉficit de atenciรณn e hiperactividad, dificultades del habla, malformaciones esquelรฉticas y problemas vasculares.
La NF1 es causada por cambios (mutaciones o variantes patogรฉnicas) en un gen llamado NF1, que se encuentra en el cromosoma 17. Este gen regula la producciรณn de una proteรญna conocida como neurofibromina, que se cree que funciona como un supresor de tumores. En alrededor del 50% de las personas con NF1 heredan la enfermedad y, en los otros casos, la NF1 resulta de cambios espontรกneos (esporรกdicos) en el gen NF1 que ocurren por razones desconocidas. La herencia es autosรณmica dominante.
Los sรญntomas de la NF1 generalmente comienzan durante la niรฑez y, a menudo, se puede hacer un diagnรณstico definitivo a los tres aรฑos de edad o antes, segรบn las circunstancias. El trastorno es progresivo a lo largo de la vida. En algunos casos, se ha descrito que los sรญntomas de la NF1 empeoran durante la pubertad, el embarazo o cuando ocurren cambios hormonales.
El rango y la gravedad de los sรญntomas de la NF1 varรญan mucho entre las personas afectadas, incluso dentro de la misma familia, y su tasa de progresiรณn no es predecible. Sin embargo, se ha observado que la mayorรญa de las personas afectadas (aproximadamente el 60%) tienen una forma โleveโ de la afecciรณn.
Los signos y sรญntomas caracterรญsticos, que son utilizados para el diagnรณstico incluyen:
En muchos casos, el primer signo de NF1 es la apariciรณn de mรบltiples manchas marrones en la piel (manchas cafรฉ con leche) o pecas en las regiones de la axila (axilar) o la ingle (inguina), que pueden ocurrir desde el nacimiento o la infancia. Los nรณdulos de Lisch tambiรฉn pueden estar presentes temprano en la vida y son muy sugestivos de un diagnรณstico de NF1, ya que ocurren en aproximadamente el 97% de las personas afectadas.
En la NF1 pueden haber varios tumores no cancerosos (benignos):
Otros problemas comunes que puede haber incluyen:
En la forma localizada de NF1, conocida como neurofibromatosis segmentaria, la pigmentaciรณn anormal y/o los tumores pueden estar limitados a un รกrea del cuerpo y puede haber una manifestaciรณn general mรกs leve de la enfermedad.
La NF1 es causada por variantes patogรฉnicas o mutaciones en el gen NF1. El gen NF1 regula (codifica) la producciรณn de neurofibromina, una proteรญna que funciona para prevenir el desarrollo de tumores (supresor de tumores). Las mutaciones (variantes patogรฉnicas) en el gen NF1 resultan en la producciรณn de una versiรณn no funcional de neurofibromina o en la disminuciรณn de la expresiรณn de neurofibromina, lo que desregula el crecimiento y la divisiรณn celular. Mientras que hay dos copias funcionales de cada gen en el cuerpo humano, y solamente una copia del gen NF1 estรก mutada en todos los tejidos, es necesario un segundo evento de mutaciรณn en una cรฉlula dada para perder completamente la actividad supresora tumoral de la neurofibromina y causar un tumor en esa regiรณn.
Se han identificado muchas variantes patogรฉnicas diferentes en el gen NF1 en las personas con esta enfermedad. Aunque se pueden hacer algunas correlaciones entre las variantes especรญficas que una persona tenga y sus problemas especรญficos, en general, no se sabe bien como el tener una variante patogรฉnica particular en el gen NF1 influencia las manifestaciones o severidad de la enfermedad. Hay una amplia variaciรณn de la enfermedad dentro de las familias que tienen el mismo cambio en el gen NF1. Se supone que la variabilidad de la enfermedad se relaciona con la variabilidad en otros genes (genes modificadores) y con factores ambientales.
Una forma mรกs localizada de NF1 (NF1 segmentaria) es causada por un cambio genรฉtico en el gen NF1 que no se hereda, sino que ocurre esporรกdicamente durante el desarrollo del embriรณn (mutaciรณn somรกtica). En estos casos, solamente algunas cรฉlulas del cuerpo tienen una mutaciรณn (variante patogรฉnica) en el gen NF1 que causa la enfermedad y otras no (mosaicismo genรฉtico), por lo que los signos y sรญntomas de la NF1 segmentaria pueden aparecer solamente en una parte del cuerpo o pueden tener una gravedad y una distribuciรณn reducidas en general. Las mutaciones del gen NF1 que causan la NF1 segmentaria pueden ser heredadas por la descendencia y causar NF1 completa; el riesgo de esta transmisiรณn no se comprende bien y probablemente depende de la distribuciรณn de cรฉlulas mutadas en el padre.
Herencia
La NF1 se hereda de forma autosรณmica dominante. En la herencia autosรณmica dominante para tener la enfermedad, solamente se necesita que haya una mutaciรณn en una copia del gen responsable en cada cรฉlula. En la mitad de los casos, la persona afectada ha heredado la mutaciรณn del gen NF1 de un padre afectado. En los otros casos la enfermedad no es heredada, sino que es el resultado de nuevas (โde novoโ) mutaciones en el gen. Estos casos ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. Una persona con neurofibromatosis tiene 50% de chances en cada embarazo de pasar el gen alterado a su hijo o hija. La penetrancia es cercana al 100%; esto significa que si una persona hereda una variante causante de NF1 esta persona, por lo general, tendrรก NF1, pero la enfermedad puede ser considerablemente mรกs (o menos) grave que en el padre afectado.
Se deben alterar dos copias del gen NF1 para desencadenar la formaciรณn de un tumor en la neurofibromatosis tipo 1. Una mutaciรณn en la segunda copia de el gen NF1 ocurre durante la vida de una persona en cรฉlulas especializadas que rodean los nervios. Esta mutaciรณn en la segunda copia del gen NF1 se considera una โmutaciรณn somรกticaโ porque se produce durante la vida de una persona en las cรฉlulas del cuerpo (somรกticas) y no se hereda (porque no afecta las cรฉlulas germinales).
De esta forma, casรญ todas las personas que nacen con una mutaciรณn NF1 adquieren una segunda mutaciรณn en muchas de sus cรฉlulas y desarrollan los tumores caracterรญsticos de la neurofibromatosis tipo 1
La NF1 es un trastorno raro que afecta a hombres y mujeres por igual. La NF1 afecta a todas las razas y grupos รฉtnicos por igual y se estima que ocurre en 1 de cada 2500 a 3000 nacimiento
Los criterios de diagnรณstico para NF1 se actualizaron por consenso internacional en 2021. Segรบn los nuevos criterios, una persona que no tiene un padre diagnosticado con NF1 cumplirรก con los criterios de diagnรณstico clรญnico para NF1 si demuestra al menos dos de los siguientes:
Se debe sospechar de NF1 si alguno de los criterios enumerados arriba estรก presente. Como comentado antes, para definir el diagnรณstico en una persona en que no hay historia familiar, es decir, en alguien que no tiene un padre diagnosticado con NF1, se requieren dos o mรกs de los criterios enumerados arriba. En las personas que tienen un padre afectado con NF1, solamente se requiere un hallazgo en la lista de arriba para definir el diagnรณstico de la NF1.
El diagnรณstico de NF1 generalmente se basa en las seรฑales y los sรญntomas, aunque cada vez mรกs se utilizan pruebas genรฉticas para respaldar la evaluaciรณn y/o con fines de planificaciรณn familiar. Algunos de los hallazgos de la piel (es decir, manchas cafรฉ con leche) no siempre son fรกcilmente visibles y pueden requerir el uso de una luz ultravioleta (lรกmpara de Wood) para identificarlos.
El diagnรณstico de NF1 suele realizarse durante la primera dรฉcada de vida, basado en la presencia de las pecas caracterรญsticas de la piel, las manchas cafรฉ con leche, el glioma รณptico y/o la pseudoartrosis.
Se debe identificar una variante patรณgena de lรญnea germinal del gen NF1 para que las pruebas genรฉticas sirvan como criterio de diagnรณstico. El criterio no se cumple mediante la identificaciรณn de una variante del gen NF1 solo en tejido tumoral o la identificaciรณn de una variante โprobablemente patรณgenaโ de la lรญnea germinal o una โvariante de significado inciertoโ.
Las pruebas moleculares negativas de NF1 no descartan un diagnรณstico de NF1. Algunas personas diagnosticadas con NF1 en base a criterios clรญnicos no tienen una variante patogรฉnica detectable por la tecnologรญa actual. Muchas caracterรญsticas clรญnicas de la NF1 aumentan en frecuencia con la edad, y algunas personas que tienen una NF1 inequรญvoca en la edad adulta no pueden ser diagnosticadas en la primera infancia, antes de que estas caracterรญsticas se manifiesten.
El tratamiento de los neurofibromas cutรกneos, subcutรกneos y profundos, se hace solamente con la vigilancia de las lesiones debido a la naturaleza benigna de las lesiones. Si se requiere tratamiento, los pacientes pueden someterse a una cirugรญa para extirpar tumores problemรกticos o que causan desfiguraciรณn, con base en su tamaรฑo y ubicaciรณn. El tratamiento con lรกser o electrocauterizaciรณn tambiรฉn puede ser una opciรณn para los neurofibromas cutรกneos mรกs pequeรฑos.
Algunos mรฉdicos han utilizado la radioterapia, la quimioterapia o ambos tratamientos para tratar los tumores asociados con la NF1, aunque su funciรณn es menos clara ya que a menudo se considera que los riesgos superan los beneficios en tales casos. Se estรกn realizando investigaciones para comprender mejor estas opciones.
La cirugรญa para retirar completamente los neurofibromas plexiformes generalmente no es posible debido a que estas lesiones son difusas.
En abril de 2020, el medicamento Koselugo (selumetinib) fue aprobado por la Administraciรณn de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA), en niรฑos de 2 aรฑos o mรกs, para el tratamiento de neurofibromas plexiformes asociados a NF1 que desfiguran a la persona afectada o que son inoperables. Este medicamento es un inhibidor de la quinasa, lo que significa que bloquea una enzima clave que promueve el crecimiento celular y, segรบn los datos publicados, este medicamento reduce los tumores plexiformes en hasta el 70 % de los casos.
Otros tratamientos incluyen:
Se han hecho las siguientes recomendaciones para todos los pacientes con NF1:
Participar en un estudio de investigaciรณn puede ser beneficioso. El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona informaciรณn sobre las investigaciones clรญnicas. Usted puede ver las investigaciones en el siguiente enlace: https://clinicaltrials.gov/. Use โneurofibromatosis 1โ como su tรฉrmino de bรบsqueda. Recomendamos que comparta esta informaciรณn con los mรฉdicos para que analicen los estudios y determinen la indicaciรณn de la participaciรณn en algรบn estudio. (en inglรฉs)
Nota: Los registros pueden ser de beneficio para las personas registradas porque es posible que sean llamadas cuando surjan oportunidades de investigaciรณn.
La organizaciรณn de apoyo Childrenโs Tumor Foundation comenzรณ un registro de personas afectadas con Neurofibromatosis (NF) en 2012. El propรณsito de este registro es identificar personas que pueden ser elegibles para participar en los estudios de investigaciรณn sobre NF1 y determinar las caracterรญsticas mรกs importantes de la NF1.
Visite el siguiente enlace del registro sobre neurofibromatosis: www.nfregistry.org
Tambiรฉn se puede contactar al Dr. Scott R. Plotkin a su correo electrรณnico: [email protected].
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Usted puede aprender mรกs sobre la Neurofibromatosis tipo 1 en los siguientes sitios en la red:
Cuando se tiene una enfermedad rara o poco frecuente es muy importante encontrar a un mรฉdico que tenga experiencia en el diagnรณstico y en el manejo. De forma general, se recomienda que las personas con enfermedades raras busquen ser atendidas en centros mรฉdicos universitarios o terciarios ya que es mรกs probable que los mรฉdicos que trabajan en estos centros hayan visto casos similares o tengan interรฉs en la investigaciรณn, ademรกs de que cuentan con equipos de mรบltiples especialistas que trabajan en conjunto.
NORD tiene una lista de centros de excelencia en enfermedades raras que incluye muchos de los mejores centros mรฉdicos y acadรฉmicos de los Estados Unidos. Recomendamos que los pacientes compartan esta informaciรณn con sus mรฉdicos para que sean referidos al centro mรกs adecuado y conveniente. Esta lista estรก en expansiรณn.
Para aprender mรกs sobre NORD visite el siguiente enlace: NORD en Espaรฑol.
Nota: El sitio web de la Organizaciรณn Nacional de Enfermedades Raras (NORD), sus bases de datos y su contenido tienen derechos de autor de NORD. Ninguna parte del sitio web de NORD, las bases de datos o los contenidos pueden copiarse de ninguna manera, incluidos, entre otros, los siguientes: descarga electrรณnica, almacenamiento en un sistema de recuperaciรณn o redistribuciรณn con fines comerciales sin el permiso expreso por escrito de NORD. Sin embargo, por la presente se otorga permiso para imprimir una copia impresa de la informaciรณn sobre una enfermedad individual para su uso personal, siempre que dicho contenido no se modifique de ninguna manera y el crรฉdito por la fuente (NORD) y el aviso de derechos de autor de NORD estรฉn incluidos en la copia impresa. Cualquier otra reproducciรณn electrรณnica u otras versiones impresas estรก estrictamente prohibida.
NORD y la Fundaciรณn MedicAlert se han asociado en un nuevo programa para brindar protecciรณn a pacientes con enfermedades raras en situaciones de emergencia.
Aprende mรกs https://rarediseases.org/patient-assistance-programs/medicalert-assistance-program/Asegurarse de que los pacientes y los cuidadores estรฉn equipados con las herramientas que necesitan para vivir su mejor vida mientras manejan su condiciรณn rara es una parte vital de la misiรณn de NORD.
Aprende mรกs https://rarediseases.org/patient-assistance-programs/rare-disease-educational-support/Este programa de asistencia, primero en su tipo, estรก diseรฑado para los cuidadores de un niรฑo o adulto diagnosticado con un trastorno raro.
Aprende mรกs https://rarediseases.org/patient-assistance-programs/caregiver-respite/