Resumen
La schwannomatosis relacionada con NF2 (NF2; anteriormente conocida como neurofibromatosis 2) es una enfermedad genética rara que se caracteriza principalmente por tumores no cancerosos (benignos) llamados neuromas acústicos bilaterales y neuromas vestibulares. Estos tumores afectan los nervios que transmiten los impulsos de equilibrio y de sonido desde el oído interno hasta el cerebro.
Los síntomas pueden manifestarse durante la niñez, la adolescencia, o en los adultos jóvenes o más adelante en la vida. Dependiendo de la ubicación exacta y el tamaño de los tumores, los síntomas pueden incluir problemas con el equilibrio y la marcha; mareo; dolor de cabeza; debilidad facial, entumecimiento o dolor; pero más típicamente zumbidos en los oídos (tinnitus); y/o pérdida auditiva progresiva.
En algunas personas con NF2, pueden presentarse anomalías adicionales. Estos pueden incluir opacidad del cristalino de los ojos (opacidades subcapsulares posteriores juveniles), deterioro visual progresivo o un mayor riesgo de desarrollar ciertos tumores del revestimiento del cerebro (meningiomas o ependimomas) y de la médula espinal (sistema nervioso central).
La schwannomatosis relacionada con NF2 es causada por cambios (mutaciones o variantes patogenicas) en el gen NF2. El gen NF2 regula la producción de una proteína que funciona como supresor de tumores. La herencia es autosómica dominante. En más de la mitad de las personas con NF2, el trastorno es causado por mutaciones espontáneas y no heredadas (de novo) en el gen.
El término “neurofibromatosis” también se usa para describir la segunda forma distinta y mucho más común de neurofibromatosis (NF) conocida como neurofibromatosis 1 (NF1). La NF1 se caracteriza principalmente por el desarrollo de múltiples tumores benignos de los nervios y la piel (neurofibromas) y áreas de coloración anormalmente disminuida o aumentada (hipo o hiperpigmentación) de la piel, como decoloraciones de color canela pálido o marrón claro (manchas cafés con leche) en la piel del tronco u otras regiones. Por el contrario, en personas con NF2, los tumores fibrosos benignos de la piel (neurofibromas cutáneos) y múltiples áreas de color anormal (pigmentación) se consideran relativamente poco frecuentes. Al igual que con la NF2, la NF1 puede heredarse de forma autosómica dominante u ocurrir al azar debido a una mutación espontanea (de novo).
NF2 en la actualidad se clasifica junto con otras condiciones en que hay predisposición a tener schwannomas, como el síndrome de predisposición a tumores rabdoides (SMARCB) y la schwannomatosis relacionada con LZTR1.
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Sinónimos
- Neurofibromatosis acústica bilateral (BANF)
- Neurofibromatosis central
- NF2
- Neurofibromatosis tipo II
- Neurofibromatosis 2
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Signos y Síntomas
Los síntomas característicos de la NF2 generalmente se desarrollan alrededor de la pubertad o durante la edad adulta temprana. Los síntomas generalmente resultan de la presencia de tumores benignos en ambos nervios vestibulares que presionan los nervios auditivos adyacentes (neuromas del acústico, schwannomas vestibulares) que, casi siempre se desarrollan como a los 30 años. Estos síntomas pueden incluir:
- Problemas de equilibrio
- Zumbidos en los oídos (tinnitus)
- Pérdida gradual de la audición
También se pueden desarrollar otros tumores del sistema nervioso central, y pueden incluir tumores híbridos, meningiomas, ependimomas de bajo grado de la médula espinal y schwannomas no vestibulares en los otros nervios craneales, nervios espinales o nervios periféricos. El tamaño, la ubicación y la cantidad de tumores pueden variar en las diferentes personas afectadas.
Las personas con NF2 también pueden tener las siguientes señales y síntomas:
- Opacidad en el cristalino de los ojos (cataratas capsulares posteriores) a una edad más temprana de lo que se esperaría que puedan causar problemas de visión y, en algunos casos, la pérdida progresiva de la visión, aunque generalmente no se requiere cirugía
- Manchas marrones (color café con leche) en la piel, pero mucho menos que en las personas con NF1
- Espasmos de los músculos faciales
- Debilidad muscular generalizada
- Entumecimiento, dolor y/o parálisis parcial
- Dificultad para tragar
- Deterioro del habla
- Otros problemas neurológicos, como dolores de cabeza y/o convulsiones.
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Causas y Herencia
La NF2 es causada por una mutación en el gen NF2. El gen NF2 regula (codifica) la producción de una proteína conocida como merlin/schwannomin que es importante en la supresión del desarrollo de ciertos tumores (gen supresor de tumores). Según los investigadores, merlin/schwannomin está relacionado con una clase de proteínas (proteínas ezrina-radixina-moesina) que sirven para vincular el sistema interno de apoyo dentro de una célula (citoesqueleto) a las proteínas en las membranas celulares. Se han identificado varios tipos diferentes de variantes del gen NF2 en las personas con el trastorno (por ejemplo, deleciones grandes, variantes sin sentido, de sitio de empalme, sin sentido y de cambio de marco). Los investigadores sugieren que diferentes variantes en el gen pueden contribuir a la amplia variabilidad de las señales y los síntomas en las personas afectadas.
Herencia
En algunas personas con NF2, el trastorno se hereda de forma autosómica dominante. Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando solo se necesita una sola copia de un gen anormal para causar una enfermedad en particular. El gen anormal se puede heredar de cualquiera de los padres. El riesgo de transmitir el gen anormal del progenitor afectado a la descendencia es del 50% por cada embarazo. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
En muchas personas con NF2, no hay antecedentes familiares de la enfermedad. En tales casos, la NF2 es causada por una nueva variante genética (mutación de novo).
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Frecuencia
La incidencia estimada de NF2 es de 1 en 33.000 personas en todo el mundo. La NF2 es un trastorno raro que afecta a hombres y mujeres por igual. Todas las razas y grupos étnicos se ven igualmente afectados por este trastorno. Los síntomas de esta enfermedad suelen manifestarse durante la pubertad o la adultez temprana. La edad promedio de inicio es de 18 a 24 años.
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Enfermedades con síntomas similares
Los síntomas de los siguientes trastornos pueden ser similares a los de la neurofibromatosis 2. Las comparaciones pueden ser útiles para un diagnóstico diferencial:
Neurofibromatosis 1 (NF1)
La neurofibromatosis1 (NF1) es un trastorno hereditario raro del sistema nervioso y se caracteriza por el desarrollo de tumores en la cubierta de los nervios. Los síntomas de este trastorno incluyen manchas marrones (café con leche) y pecas en la piel, especialmente debajo de los brazos y en el área de la ingle. Se pueden desarrollar pequeños tumores benignos de color marrón anaranjado en el iris de los ojos (nódulos de Lisch). Se desarrollan múltiples tumores no cancerosos (benignos) en la cubierta de los nervios. Estos tumores pueden crecer en cualquier nervio y pueden aparecer en cualquier momento, incluyendo la niñez, la adolescencia o la edad adulta. Se pueden desarrollar problemas ortopédicos que incluyen curvatura lateral anormal de la columna (escoliosis) y pérdida ósea en los huesos largos que soportan peso (pseudoartrosis).
Otras formas de schwannomatosis
La schwannomatosis es un trastorno caracterizado por la presencia de múltiples schwannomas, pero casi siempre sin los schwannomas vestibulares que son diagnósticos de NF2. Los pacientes con schwannomatosis pueden desarrollar tumores benignos en el cerebro, a lo largo de los nervios espinales o periféricos. Esta condición también se puede heredar de forma autosómica dominante. Las otras schwannomatosis son causadas por genes diferentes a los de la NF2; sin embargo, algunos pacientes con múltiples schwannomas no vestibulares podrían cumplir los criterios diagnósticos de la NF2.
Schwannoma vestibular unilateral
El schwannoma vestibular unilateral representa aproximadamente del 5% al 10% de todos los tumores en el cerebro. Los schwannomas vestibulares que son bilaterales se asocian con NF2. Por lo general, no existe una predisposición genética para desarrollar un schwannoma vestibular unilateral aislado.
Meningioma
Un meningioma es un tumor que se desarrolla a partir de las membranas que rodean la médula espinal y del cerebro (meninges). Los meningiomas múltiples generalmente ocurren en adultos mayores, por lo tanto, encontrar un solo meningioma en una persona más joven puede indicar una condición genética subyacente.
Algunos de los síntomas que son comunes en NF2 pueden estar presentes en otras condiciones. Por ejemplo, muchos trastornos del oído (auditivos) pueden estar asociados con tinnitus, incluidas varias infecciones del oído, obstrucciones, tumores, efectos secundarios de medicamentos y otros trastornos como NF2. Las cataratas, que también son comunes en NF2, pueden estar presentes en el envejecimiento y en muchas otras enfermedades.
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Diagnóstico
El diagnóstico de NF2 se confirma mediante una evaluación clínica detallada y exámenes de imágenes cuando necesario. Las pruebas genéticas moleculares para variantes en el gen NF2 están disponibles para la mayoría de las personas afectadas que tienen antecedentes familiares positivos.
El diagnóstico de NF2 se puede establecer en una persona con UNO de los siguientes:
- Schwannomas vestibulares bilaterales
- Una variante patogénica idéntica del gen NF2 en dos o más tumores relacionados con NF2 anatómicamente distintos (schwannoma, meningioma y/o ependimoma)
- Nota: si la fracción alélica variante (VAF) en un tejido no afectado (por ejemplo, sangre) es claramente <50%, el diagnóstico es “mosaico NF2”.
- Dos criterios mayores
- Un criterio mayor y dos menores
Los criterios mayores son:
- Schwannoma vestibular unilateral
- Un familiar de primer grado que no sea un hermano con NF2
- Dos o más meningiomas
- Variante patógena del gen NF2 en un tejido no afectado (por ejemplo, sangre)
Los criterios menores son:
- Ependimoma, schwannoma (no vestibular)
- Un solo meningioma
- Catarata subcapsular o cortical juvenil, hamartoma retiniano, membrana epirretiniana en una persona <40 años
Debido a que muchas de las características asociadas con NF1 se desarrollan con la edad, a veces pueden pasar varios años para hacer un diagnóstico en niños sin antecedentes familiares de la condición.
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Tratamiento
El tratamiento de los neuromas vestibulares (acústicos) asociados con NF2 es la cirugía para extirpar los tumores, cuando sea posible. El procedimiento quirúrgico que se realiza se basa en el tamaño y la localización precisa de los tumores. En los casos en que no se puede operar, se puede considerar la radioterapia. También se puede usar el medicamento bevacizumab para tratar los schwannomas de crecimiento rápido.
Otro tratamiento es sintomático y de apoyo.
Es posible que se requiera un monitoreo regular para las personas afectadas o en riesgo. Puede ser necesaria una resonancia magnética nuclear (RMN) anual comenzando aproximadamente entre los 10 y los 12 años y continuando hasta por lo menos la cuarta década de vida, además de evaluaciones auditivas periódicas. Para mejorar la supervivencia se debe hacer un diagnóstico más temprano y un mejor tratamiento.
Se recomienda asesoramiento genético para personas con NF2 y sus familiares.
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Investigaciones
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre la schwannomatosis relacionada con NF2 en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “NF2-Related Schwannomatosis” o “neurofibromatosis 2” o “schwannomatosis” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu
La Children’s Tumor Foundation lanzó un Registro de NF en 2012. El propósito de este registro es encontrar personas que puedan ser elegibles para ensayos clínicos u otros estudios de investigación que se realicen en el campo de la NF, y para determinar las características específicas de la NF. Visite https://www.nfregistry.org para obtener más información.
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