Última actualización:
3/31/2023
Años publicados: 2023
NORD agradece a Zachary LeMense, candidato a MD, Escuela de Medicina de la Universidad de Creighton y a Adeline Vanderver, MD, neuróloga pediátrica, Children’s Hospital of Philadelphia, por la preparación del informe del síndrome de Aicardi-Goutieres en inglés. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira el 13 de abril del 2023.
El síndrome de Aicardi-Goutières (SAG) es una enfermedad progresiva del cerebro (encefalopatía) que se presenta durante el primer año de vida. Algunos de las señales y de los síntomas de este síndrome son una cabeza pequeña (microcefalia), calcificaciones cerebrales (en los ganglios basales y otras localizaciones), anomalías en los tractos de sustancia blanca del cerebro, exceso de linfocitos (un tipo de glóbulo blanco) en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y un aumento de los mensajeros químicos (interferón-alfa) producidos por el sistema inmunitario en el LCR y la sangre. El sistema inmunológico no funciona normalmente y se produce un exceso de interferón.
Algunas de las señales y síntomas se presentan ya en las primeras semanas de vida, pero, por lo general, los problemas comienzan en los primeros años de vida, después de un período inicial de desarrollo normal. A medida que la enfermedad progresa, los bebés pueden presentar llagas o protuberancias en la piel en los dedos de los pies, los dedos de las manos y las orejas, así como otras lesiones de piel. Otros problemas pueden incluir glaucoma (aumento de la presión dentro de los ojos que puede llegar a la ceguera), bajo nivel de la hormona tiroidea (hipotiroidismo), aumento de la presión en los pulmones (hipertensión pulmonar), disminución de la función del musculo del corazón (cardiomiopatía), enfermedad inmunológica del hígado (hepatitis autoinmune), desgaste de los músculos (miopatía) y desgaste de las articulaciones (artropatía). Algunos bebés que son afectados temprano en la vida pueden tener hígado y bazo agrandados (hepatoesplenomegalia), enzimas hepáticas elevadas y recuento bajo de plaquetas (trombocitopenia) u otras anomalías de las células sanguíneas, todas las cuales pueden parecerse a una infección congénita.
Se sabe que los cambios (variantes patogénicas o mutaciones) en varios genes diferentes causan SAG. El SAG se hereda más comúnmente de forma autosómica recesiva (la madre y el padre son ambos portadores de una variante genética patogénica), pero la enfermedad también puede resultar de una variante genética de novo (que aparece por la primera vez en una persona afectada, sin ser heredada de los padres) en el niño afectado o puede ser heredada de los padres de forma autosómica dominante.
El SGA es una enfermedad que afecta la sustancia blanca del cerebro (leucoencefalopatía) y puede presentarse con una discapacidad intelectual y física grave.
En algunas personas los problemas de la enfermedad comienzan en las primeras semanas de vida e incluyen:
Sin embargo, las señales y los síntomas pueden comenzar después de un período de desarrollo normal, en algunos casos después de un período de fiebre inexplicable o de sarpullido en la piel.
A medida que la enfermedad progresa, las personas con SAG pueden presentar lesiones cutáneas, más comúnmente en los dedos de las manos, los pies y las orejas, o con otras lesiones de piel atípicas.
Algunos bebés con SAG pueden presentar síntomas parecidos a una infección congénita que debe descartarse antes de hacerse el diagnóstico de SAG. Estos signos incluyen hepatoesplenomegalia, enzimas hepáticas elevadas y trombocitopenia (plaquetas bajas). Las infecciones congénitas parecidas al SAG incluyen toxoplasmosis, rubéola, citomegalovirus, virus del herpes simple, virus de inmunodeficiencia humana, o infecciones por el virus del Zika.
Múltiples sistemas y órganos pueden verse afectados, incluidos:
Hay dos manifestaciones clínicas que son específicas para subtipos de SAG:
También se han descrito formas más leves de AGS en pacientes con variantes genéticas patogénicas atípicas.
El síndrome de Aicardi-Goutieres es causado por cambios (variantes patogénicas o mutaciones) en varios genes diferentes, incluidos IFIH1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, TREX1, ADAR1, LSM11 y RNU7-1. Las mutaciones en estos genes interrumpen la señalización celular y la producción de moléculas relacionadas con el sistema inmunitario (interferones, sustancia natural que ayuda al sistema inmunitario del cuerpo a combatir infecciones y otras enfermedades, como el cáncer). El SAG se caracteriza como una “interferonopatía”, lo que significa que es una enfermedad relacionada con la desregulación o disfunción de los interferones (interferón alfa en este caso).
En ciertas formas de SAG, las variantes genéticas heredadas resultan en una incapacidad para degradar el ARN y el ADN y la acumulación de ARN y ADN resulta en que el organismo de la persona afectada trate de eliminar esta acumulación, como si esta acumulacion fuera un virus.
El ADN y el ARN son ácidos nucleicos que trabajan juntos para preservar y transmitir la información genética.
Las proteínas celulares son activadas por el interferón alfa para impulsar los mecanismos de defensa antivirales celulares. El sistema inmune activado intenta eliminar un patógeno viral que, en realidad, no existe en la persona. La inflamación resultante conduce a los señales y síntomas característicos del SAG.
Las personas afectadas con SAG que tienen variantes en los genes LSM11 y RNU7-1 tienen anomalías en el procesamiento y la estructura de las histonas, lo que les impide realizar una de sus funciones de suprimir el ataque del sistema inmunitario a su propio ADN.
Se desconoce la prevalencia de SAG. Los estudios sugieren que SAG es uno de los trastornos genéticos más comunes que afectan la materia blanca del cerebro.
El síndrome de Aicardi-Goutières se puede diagnosticar cuando existe sospecha basada en las características clínicas además de los hallazgos característicos de neuroimagen y laboratorio. Los hallazgos neurológicos y radiográficos que se visualizan mejor mediante tomografía computarizada o resonancia magnética incluyen calcificaciones de los ganglios basales, particularmente el putamen, el globo pálido y el tálamo. Otros hallazgos neurológicos incluyen a menudo cambios difusos en la sustancia blanca y atrofia cerebral. Los hallazgos de laboratorio incluyen rasgos característicos observados en la sangre periférica y el líquido cefalorraquídeo (LCR). En la sangre periférica, pueden observarse anomalías de las células sanguíneas y enzimas hepáticas elevadas. En el LCR, se pueden encontrar leucocitosis (recuento elevado de glóbulos blancos), aumento de interferón-alfa y aumento de la concentración de neopterina. Finalmente, el diagnóstico también se puede establecer mediante pruebas genéticas y moleculares. Estas pruebas incluyen pruebas seriales de un solo gen, un panel de múltiples genes y pruebas genómicas integrales. Estas pruebas pueden buscar variantes patogénicas en genes que se sabe que causan AGS.
Es necesario que las personas afectadas con SAG sean consultadas por muchos especialistas para su manejo adecuado, dependiendo de los problemas que tengan, y que estos especialistas trabajen en conjunto.
No existen tratamientos definitivos o curativos para el síndrome de Aicardi-Goutières. Sin embargo, los avances médicos recientes han demostrado que los inhibidores de la quinasa Janus son útiles para suprimir la activación del interferón en personas con SAG. En particular, se ha demostrado que baricitinib ayuda a las personas con SAG a alcanzar nuevos hitos y desarrollar nuevas habilidades. El manejo adicional de SAG consiste en diagnosticar la extensión de los síntomas y en evaluar las necesidades individuales del bebé afectado. Este manejo incluye la evaluación del estado nutricional, iniciar fisioterapia torácica si surgen complicaciones respiratorias y monitorear los diversos órganos y sistemas del cuerpo que pueden verse afectados.
Se recomienda asesoramiento genético para las familias con un niño afectado.
Participar en un estudio de investigación puede ser beneficioso. El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones en el siguiente enlace: https://clinicaltrials.gov/. Use “Aicardi-Goutières syndrome” como su término de búsqueda. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés).
Cetin Gedik K, Lamot L, Romano M, et al. The 2021 European Alliance of Associations for Rheumatology/American College of Rheumatology Points to Consider for Diagnosis and Management of Autoinflammatory Type I Interferonopathies: CANDLE/PRAAS, SAVI, and AGS. Arthritis Rheumatol. 2022;74(5):735-751. doi:10.1002/art.42087
Uggenti C, Lepelley A, Depp M, et al. cGAS-mediated induction of type I interferon due to inborn errors of histone pre-mRNA processing. Nat Genet. 2020;52(12):1364-1372. doi:10.1038/s41588-020-00737-3
Vanderver A, Adang L, Gavazzi F, McDonald K, Helman G, Frank DB, et al. Janus kinase inhibition in the Aicardi-Goutières syndrome. N Engl J Med 2020; 383: 986– 9.
Crow YJ, Black DN, et al. Cree encephalitis is allelic with Aicardi-Goutiéres syndrome: implications for the pathogenesis of disorders of interferon alpha metabolism. Journal of medical genetics. 2003 Mar;40(3):183-7. doi:10.1136/jmg.40.3.183 1468-6244 PMID:12624136 PMCID:PMC1735395
Lanzi G, D’Arrigo S, Drumbl G, Uggetti C, Fazzi E. Aicardi-Goutières syndrome: differential diagnosis and aetiopathogenesis. Funct Neurol. 2003 Apr-Jun;18(2):71-5. PMID: 12911136.
Tolmie JL, Shillito P, Hughes-Benzie R, Stephenson JB. The Aicardi-Goutières syndrome (familial, early onset encephalopathy with calcifications of the basal ganglia and chronic cerebrospinal fluid lymphocytosis). J Med Genet. 1995 Nov;32(11):881-4. doi: 10.1136/jmg.32.11.881. PMID: 8592332; PMCID: PMC1051740.
Crow YJ. Aicardi-Goutières Syndrome. 2005 Jun 29 [Updated 2016 Nov 22]. In: Adam MP, Mirzaa GM, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2023. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1475/ Accessed March 20, 2023.
Aicardi-Goutieres Syndrome. MedlinePlus. Last updated November 1, 2017. Aicardi-Goutières syndrome: MedlinePlus Genetics Accessed March 20, 2023.
Usted puede aprender más sobre el síndrome de Aicardi-Goutières en los siguientes sitios en la red:
Visite también nuestra página de NORD en inglés: Aicardi-Goutières syndrome.
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