Última actualización:
3/14/2024
Años publicados: 1996, 1998, 2001, 2004, 2010, 2013, 2016, 2020, 2024
NORD agradece a Jerry Vockley, MD, PhD, Universidad de Pittsburgh, jefe de Genética Médica, Hospital Infantil de Pittsburgh de UPMC, por su ayuda en la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 22 de abril del 2024.
La deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga (VLCADD) es un trastorno genético poco común del metabolismo de los ácidos grasos. Ocurre cuando falta una enzima necesaria para descomponer los ácidos grasos de cadena larga o no funciona correctamente.
La descomposición de los ácidos grasos tiene lugar en las mitocondrias que se encuentran en cada célula. Las mitocondrias son estructuras pequeñas y bien definidas que se ubican en el citoplasma de las células y en las que se genera energía a partir de la descomposición de sustancias complejas en otras más simples.
Clásicamente, se han descrito dos formas de VLCADD: una forma grave de aparición temprana que, si no se reconoce ni se diagnostica, puede provocar una debilidad extrema de los músculos del corazón (miocardiopatía) y poner en peligro la vida, y una forma más leve de aparición tardía. que se caracteriza por episodios repetidos de niveles bajos de azúcar en sangre (hipoglucemia). Hay también una forma infantil moderadamente grave.
Las personas afectadas pueden presentar una combinación de síntomas y es mejor considerar la enfermedad como un continuo. Desde la llegada de programas ampliados de detección de recién nacidos que utilizan tecnología de espectrometría de masas en tándem, la mayoría de los bebés con VLCADD en los Estados Unidos son diagnosticados en el período neonatal.
La VLCADD es causada por mutaciones en el gen ACADVL. Se hereda de forma autosómica recesiva.
VLCADD es una de las enfermedades metabólicas conocidas como enfermedades de oxidación de ácidos grasos (FOD). En el pasado, el nombre de deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCADD) se aplicaba a una de esas enfermedades, pero hoy está claro que todos los casos que alguna vez se pensó que eran LCADD son en realidad VLCADD.
Dependiendo de la gravedad de la deficiencia de acilcoenzima A deshidrogenasa de cadena muy larga (VLCAD), las personas afectadas pueden presentar:
La deficiencia de acilcoenzima A deshidrogenasa de cadena muy larga (VLCAD) se ha dividido en tres grupos clínicos, que incluyen:
La hipoglucemia asociada con VLCADD ocurre con poca o ninguna acumulación de cuerpos cetónicos (hipoglucemia hipocetósica) en la sangre. Los cuerpos cetónicos son sustancias químicas producidas normalmente por el metabolismo de los ácidos grasos en el hígado). Los niveles bajos de azúcar en sangre (hipoglucemia) pueden causar irritabilidad, apatía (letargo), niveles altos de amoníaco en sangre, debilidad de los músculos del corazón (miocardiopatía) y ritmos cardíacos anormales.
Las personas afectadas de cualquier edad corren el riesgo de sufrir aumentos recurrentes de los niveles de ácido en la sangre y los tejidos corporales (acidosis metabólica) y paro cardíaco debido a miocardiopatía o arritmias. Sin un tratamiento rápido y adecuado, estos episodios agudos ponen en peligro la vida.
Pueden ocurrir síntomas similares en cualquier momento durante los primeros meses o años de vida. La miocardiopatía es poco común en la infancia, pero puede poner en peligro la vida cuando está presente. La hipoglucemia disminuye con la edad y es poco común después de los seis años. A partir de entonces, predominan los síntomas musculares, incluidos ataques periódicos de dolor, fatiga y/o degradación muscular (rabdomiolisis) con actividad o enfermedades leves. Algunas personas pueden tener sus primeros síntomas al comienzo de la adolescencia. La miocardiopatía y las arritmias cardíacas pueden ocurrir a cualquier edad.
Existen patrones muy complicados de sustancias químicas en la sangre y niveles de ácidos inusuales en la sangre. Se examinará la sangre u orina de la persona afectada para detectar estos patrones si se sospecha VLCADD. Sin embargo, debido a que la hipoglucemia generalmente ocurre mucho después de otros síntomas, el control de la glucosa en el hogar no suele ser útil.
La deficiencia de acilcoenzima A deshidrogenasa de cadena muy larga (VLCADD) es un trastorno genético del metabolismo de los ácidos grasos y es causada por cambios (variantes patogénicas o mutaciones) en el gen ACADVL. Las mutaciones en este gen provocan la disfunción de la beta-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos de cadena larga. Los trastornos metabólicos son el resultado de una estructura y funcionamiento anormales de una proteína específica conocida como enzima. Las enzimas son proteínas que aceleran las reacciones químicas del cuerpo. Las enzimas son proteínas complicadas que deben plegarse de manera muy precisa para realizar su trabajo de acelerar reacciones químicas específicas para que el metabolismo pueda continuar.
Herencia
La deficiencia de VLCADD se hereda con un patrón autosómico recesivo.
Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando una persona hereda una variante genética que causa una enfermedad de cada padre. Si una persona recibe un gen normal y una variante genética que causa la enfermedad, la persona será portadora de la enfermedad, pero generalmente no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan la variante genética y tengan un hijo afectado es del 25% con cada embarazo. El riesgo de tener un hijo portador como los padres es del 50% con cada embarazo. La probabilidad de que un niño reciba genes normales de ambos padres es del 25%. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
Todos los individuos portan algunos genes anormales. Los padres que son parientes cercanos (consanguíneos) tienen una mayor probabilidad que los padres no emparentados de portar el mismo gen anormal, lo que aumenta el riesgo de tener hijos con un trastorno genético recesivo.
VLCADD se describió originalmente en 1992 y afecta a 1 en 40.000 bebés. La introducción de la espectrometría de masas en tándem con punción en el talón para el diagnóstico temprano de VLCAD en recién nacidos ha aumentado el número de bebés diagnosticados con VLCADD.
El VLCADD se diagnostica basándose en una evaluación clínica, la identificación de hallazgos característicos (por ejemplo, hipoglucemia hipocetósica, debilidad grave del músculo esquelético, agrandamiento del corazón) y en los resultados de diversas pruebas especializadas, incluidos análisis realizados en diversas muestras, como orina, sangre, músculo, tejido hepático, células de la piel (fibroblastos cultivados) y/o glóbulos blancos (leucocitos). Una historia familiar minuciosa y completa es especialmente importante para determinar si hay un episodio de muerte súbita infantil (MIS) en el pasado de la familia.
VLCADD está incluido en el panel de detección uniforme recomendado en los Estados Unidos. La prueba de ADN mediante secuenciación genética es ahora la prueba de confirmación más común en un niño con sospecha de VLCADD.
En personas con este trastorno, el análisis de ácidos orgánicos en orina generalmente contiene cuerpos cetónicos reducidos o ausentes y niveles elevados de ciertos ácidos dicarboxílicos (es decir, aciduria dicarboxílica, por ejemplo, aumento de los ácidos dicarboxílicos C6-C10, C12-C14). En algunos casos, puede haber niveles elevados en sangre de la enzima creatina fosfoquinasa (CPK) y presencia anormal de mioglobina en la orina (mioglobinuria).
La extracción de una muestra de tejido (biopsia) y la evaluación microscópica de pequeñas muestras de tejido del hígado (hepático) a menudo revelan infiltración grasa y cambios estructurales de las mitocondrias durante la enfermedad, aunque esto no es necesario para el diagnóstico clínico. Además, el agrandamiento anormal del corazón (cardiomegalia) asociado con la miocardiopatía puede ser evidente en un examen de rayos X de tórax o en un ecocardiograma.
El diagnóstico prenatal (antes del nacimiento) está disponible mediante la medición de enzimas de células cultivadas o de células obtenidas del líquido amniótico (amniocentesis) o durante la muestra de vellosidades coriónicas (CVS); sin embargo, el análisis de células mediante secuenciación del ADN es actualmente el método de diagnóstico más utilizado.
El manejo y el tratamiento de la enfermedad están dirigidos principalmente a prevenir y controlar los episodios agudos. Los recién nacidos no deben ayunar más de 4 horas (incluidas las noches) durante los primeros 6 meses de edad. Esto se puede aumentar gradualmente a 8 horas durante los siguientes 6 meses de edad, luego de 8 a 12 horas después de los tres años. Las medidas preventivas adicionales incluyen mantener una dieta baja en grasas y alta en carbohidratos, con alimentación frecuente (es decir, mantener los períodos de ayuno al mínimo). Las recomendaciones adicionales incluyen el uso de suplementos nutricionales bajos en grasas y triglicéridos de cadena media (por ejemplo, aceite MCT).
La triheptanoína ha sido aprobada por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU. (FDA) para el tratamiento de trastornos de oxidación de ácidos grasos de cadena larga, incluido VLCADD, y mejora el resultado clínico a largo plazo en comparación con el uso de dosis similares de aceite MCT.
La suplementación con carnitina (Carnitor) es algo controvertida y la mayoría de los médicos metabólicos esperarán hasta que se desarrolle evidencia de laboratorio de deficiencia de carnitina antes de prescribirla. La riboflavina, a veces recomendada en el pasado, no parece ser beneficiosa.
Si se hospitaliza por un episodio agudo, el tratamiento requiere la administración inmediata de glucosa intravenosa (dextrosa al 10%) y medidas de apoyo adicionales según sea necesario.
Se recomienda asesoramiento genético a las familias de todos los individuos afectados. Además, las pruebas de diagnóstico de los hermanos son cruciales para ayudar a detectar y controlar adecuadamente la afección. Otro tratamiento para este trastorno es sintomático y de apoyo.
El bezafibrato es un medicamento experimental desarrollado originalmente para reducir el colesterol en sangre. Coincidentemente se ha demostrado que aumenta la cantidad de proteína VLCAD en las células. Se han publicado estudios clínicos limitados para estudiar el uso de bezafibrato en la deficiencia de VLCAD, pero no hay ensayos clínicos activos en curso.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta enfermedad en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “Very Long Chain Acyl CoA Dehydrogenase Deficiency” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu.
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Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
Vea también nuestra página en inglés de NORD: Very Long Chain Acyl CoA Dehydrogenase Deficiency (LCAD).
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