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รltima actualizaciรณn: 7/17/2023
Aรฑos publicados: 2018, 2023
NORD agradece a James A. Mastrianni, MD, PhD, Profesor, Departamento de Neurologรญa; Director, Centro de Atenciรณn Integral e Investigaciรณn sobre Trastornos de la Memoria, Comitรฉ de Neurobiologรญa, Universidad de Chicago; A Helen McLoraine Investigadora de Neurociencia de la Brain Research Foundation, por su ayuda en la preparaciรณn de este informe en inglรฉs. El informe en inglรฉs fue traducido al espaรฑol y modificado por Gioconda Alyea, mรฉdica genetista brasileira, el 28 de agosto del 2023.
El insomnio familiar fatal (IFF) es una enfermedad genรฉtica cerebral degenerativa poco comรบn. Se caracteriza por una incapacidad para dormir (insomnio) que puede ser inicialmente leve, pero que empeora progresivamente, provocando un importante deterioro fรญsico y mental.
Las personas afectadas tambiรฉn pueden desarrollar una disfunciรณn del sistema nervioso autรณnomo, la parte del sistema nervioso que controla los procesos corporales involuntarios o automรกticos, que son cosas que suceden sin que una persona piense en ello, como la regulaciรณn de la temperatura corporal, la sudoraciรณn, la respiraciรณn o el ritmo cardiaco.
Los sรญntomas especรญficos dependen de la parte del sistema nervioso autรณnomo afectada por la enfermedad. En todos los casos, la IFF es causada por una alteraciรณn (mutaciรณn o variante patogรฉnica) en el gen de la proteรญna relacionada con priones (PRNP), aunque a veces el trastorno ocurre de forma aleatoria, sin que se identifique una mutaciรณn en el gen PRNP (insomnio fatal esporรกdico). El gen PRNP regula la producciรณn de proteรญna priรณnica humana. Las alteraciones en este gen resultan en la generaciรณn de una proteรญna priรณnica con una forma anormal (mal plegada), tambiรฉn conocida simplemente como โpriรณnโ, que es tรณxica para el cuerpo. En la IFF, los priones anormales se acumulan principalmente en el tรกlamo del cerebro. Esto resulta en la pรฉrdida progresiva de cรฉlulas nerviosas (neuronas) y en los diversos sรญntomas asociados a este trastorno. No existe cura, pero los investigadores estรกn investigando formas de tratar y controlar mejor la IFF.
La IFF se clasifica como una encefalopatรญa espongiforme transmisible (EET) o una enfermedad priรณnica. Las enfermedades priรณnicas son causadas por la acumulaciรณn de proteรญnas priรณnicas mal plegadas en el cerebro. Otras dos enfermedades priรณnicas, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y el sรญndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker, tambiรฉn pueden ocurrir debido a mutaciones del gen PRNP, aunque algunas enfermedades priรณnicas ocurren en ausencia de una variaciรณn genรฉtica. Generalmente, los trastornos priรณnicos se caracterizan por largos perรญodos de incubaciรณn y una corta duraciรณn clรญnica, lo que significa que los priones anormales pueden acumularse durante muchos aรฑos sin causar sรญntomas (largo perรญodo de incubaciรณn), pero una vez que comienzan los sรญntomas, el trastorno empeora rรกpidamente.
El sรญntoma caracterรญstico de la IFF es el insomnio progresivo. El insomnio suele comenzar durante la mediana edad, pero puede ocurrir antes o despuรฉs en la vida. El insomnio puede ser leve al principio, pero luego empeora progresivamente hasta que la persona afectada duerme muy poco. El insomnio suele comenzar repentinamente y puede empeorar rรกpidamente en los prรณximos meses. Cuando se logra dormir, pueden ocurrir sueรฑos vรญvidos. La falta de sueรฑo conduce al deterioro fรญsico y mental y la enfermedad finalmente progresa hasta el coma y la muerte.
Aunque el insomnio suele ser el primer sรญntoma, algunas personas pueden presentar:
Algunas personas afectadas pueden tener:
La IFF es causada por una variante anormal (mutaciรณn genรฉtica) del gen PRNP. Los genes proporcionan instrucciones para crear proteรญnas que desempeรฑan un papel fundamental en muchas funciones del cuerpo. Cuando se produce una mutaciรณn de un gen, el producto proteico puede ser defectuoso, ineficiente, ausente o sobreproducido. Dependiendo de las funciones de la proteรญna, esto puede afectar a muchos sistemas de รณrganos del cuerpo, incluido el cerebro.
En casos raros, el cambio en el gen PRNP en las personas con IFF ocurre espontรกneamente, sin antecedentes familiares. Esto se denomina mutaciรณn nueva o de novo. La variaciรณn genรฉtica se ha producido en el momento de la formaciรณn del รณvulo o el espermatozoide de ese niรฑo รบnicamente, y ningรบn otro miembro de la familia se verรก afectado.
Algunas personas han desarrollado insomnio fatal (IF) sin que se les identifique una mutaciรณn en el gen PRNP. Se dice que estas personas padecen insomnio fatal esporรกdico (SFI) y, aunque pueda ser una forma no genรฉtica de IFF, se desconoce el desencadenante subyacente de su desarrollo. La IFF ocurre aleatoriamente, por casualidad, con una ocurrencia mucho mรกs rara que la IFF.
El gen PRNP produce una proteรญna llamada proteรญna priรณnica o PrP. La funciรณn exacta de la PrP en el cuerpo no se comprende completamente. Sin embargo, debido a la variante del gen, la PrP que se produce desarrolla una forma tridimensional anormal que se describe simplemente como โmal plegadaโ. La PrP mal plegada es tรณxica para el cuerpo, especialmente para las cรฉlulas del sistema nervioso. En la IFF, la PrP mal plegada se encuentra principalmente en el tรกlamo, que es una estructura profunda en el cerebro que ayuda a regular muchas funciones del cuerpo, incluidos el sueรฑo, el apetito y la temperatura corporal. A medida que la PrP mal plegada se acumula en el tรกlamo, se produce una destrucciรณn progresiva de las cรฉlulas nerviosas (neuronas), lo que provoca los sรญntomas del trastorno. El daรฑo al tejido cerebral puede aparecer como agujeros o espacios parecidos a esponjas cuando se examina bajo un microscopio, razรณn por la cual las enfermedades priรณnicas como la IFF se denominan encefalopatรญas espongiformes transmisibles.
El tรฉrmino โpriรณnโ fue acuรฑado para designar un โagente infeccioso proteicoโ para explicar la naturaleza transmisible de las enfermedades priรณnicas. Las investigaciones han demostrado que un priรณn es esencialmente la PrP mal plegada. Sin embargo, es importante saber que la IFF no es contagiosa en el sentido tradicional porque la รบnica forma de transmitir la enfermedad priรณnica a una persona sana es mediante la exposiciรณn directa al tejido cerebral afectado por la enfermedad, tal vez mediante ingestiรณn o inyecciรณn.
Si una persona sin una anomalรญa genรฉtica subyacente desarrolla una enfermedad priรณnica debido a la exposiciรณn a priones de una fuente externa, se dice que tiene una forma โadquiridaโ. Por ejemplo, la variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob se produjo en el Reino Unido cuando la gente comรญa carne de vacuno contaminada con priones. Un ejemplo menos conocido es el kuru. Kuru es una enfermedad priรณnica prรกcticamente extinta que se produjo en el pueblo Fore de Papรบa Nueva Guinea. La enfermedad se propagรณ por toda esta poblaciรณn debido a la prรกctica de los aldeanos de comerse los cerebros de los miembros de la tribu fallecidos afectados por los kuru (canibalismo ritual). Todas las demรกs formas de enfermedad priรณnica se consideran โesporรกdicasโ y ocurren espontรกneamente en una persona afectada.
Herencia
Por lo general, el trastorno no se hereda ni es โportadoโ por un padre sano. Sin embargo, la persona que tiene esta mutaciรณn de novo podrรญa transmitir el gen variante a sus hijos de forma autosรณmica dominante.
Los trastornos genรฉticos dominantes ocurren cuando solamente se necesita una copia de un gen mutado para causar la enfermedad. El gen mutado puede heredarse de cualquiera de los padres o puede ser el resultado de un gen modificado en la persona afectada. El riesgo de transmitir el gen mutado de un padre afectado a un hijo es del 50% por cada embarazo. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
La IFF es una enfermedad extremadamente rara. Se desconoce la incidencia y prevalencia exactas del trastorno. La forma esporรกdica de IFF, conocida como insomnio fatal esporรกdico (IF esporรกdica), es extremadamente rara y sรณlo se ha descrito en la literatura mรฉdica en unas pocas docenas de personas.
En conjunto, los trastornos priรณnicos afectan de 1 a 2 personas por millรณn de personas en la poblaciรณn general por aรฑo. Se cree que las enfermedades genรฉticas priรณnicas representan como el 15% de todas las personas con enfermedades priรณnicas. Debido a que las enfermedades raras a menudo no se diagnostican o se diagnostican errรณneamente, es difรญcil determinar su verdadera frecuencia en la poblaciรณn general. La IFF afecta a hombres y mujeres por igual. La edad promedio de apariciรณn es entre 45 y 50 aรฑos, aunque el trastorno se ha descrito en personas en la adolescencia y hasta los 70 aรฑos. La IFF se ha descrito en poblaciones de todo el mundo.
El diagnรณstico de IFF se basa en la identificaciรณn de los sรญntomas caracterรญsticos, una historia detallada del paciente, una evaluaciรณn clรญnica detallada y una variedad de pruebas especializadas.
Pruebas clรญnicas y diagnรณstico
Las pruebas genรฉticas moleculares pueden confirmar un diagnรณstico en algunos casos. Las pruebas genรฉticas moleculares pueden detectar una mutaciรณn en el gen PRNP que se sabe que causa el trastorno, pero dichas pruebas sรณlo estรกn disponibles como servicio de diagnรณstico en laboratorios especializados. Sin embargo, las pruebas genรฉticas que no detectan mutaciones en el gen PRNP no descartan la IFF esporรกdica.
Se puede realizar una polisomnografรญa, tambiรฉn llamada estudio del sueรฑo, para demostrar que la persona duerme poco tiempo y para identificar las dificultades para pasar por las distintas etapas del sueรฑo.
La tomografรญa por emisiรณn de positrones o PET es una tรฉcnica de imagen avanzada que puede ser รบtil para diagnosticar IFF o esporรกdica. Durante una exploraciรณn PET, se producen imรกgenes tridimensionales que reflejan la actividad metabรณlica del cerebro y pueden mostrar una actividad reducida dentro del tรกlamo (hipometabolismo talรกmico), como rasgo caracterรญstico.
Otras tรฉcnicas de neuroimagen incluyen la tomografรญa computarizada (CT) y la resonancia magnรฉtica (MRI). La tomografรญa computarizada no es รบtil en el diagnรณstico de IFF o enfermedad priรณnica, mientras que la resonancia magnรฉtica puede mostrar algunas anomalรญas que pueden respaldar la enfermedad priรณnica, aunque su aplicaciรณn para diagnosticar IFF no estรก bien caracterizada. Sin embargo, la resonancia magnรฉtica y la tomografรญa computarizada pueden ser รบtiles para descartar otras afecciones que puedan imitar la IFF o la enfermedad priรณnica. Durante la tomografรญa computarizada, se utilizan una computadora y rayos X para crear una pelรญcula que muestra imรกgenes transversales de ciertas estructuras de tejido. Una resonancia magnรฉtica utiliza un campo magnรฉtico y ondas de radio para producir imรกgenes transversales de รณrganos y tejidos corporales.
Se pueden solicitar pruebas para detectar la presencia de la proteรญna 14-3-3. Esta es una proteรญna normal que se produce cuando las cรฉlulas nerviosas mueren. A veces, en personas con IFF, los niveles de esta proteรญna aumentan sustancialmente en el lรญquido cefalorraquรญdeo (LCR). El LCR es el lรญquido incoloro que rodea el cerebro y la mรฉdula espinal y proporciona protecciรณn y apoyo. No siempre se producen niveles elevados de 14-3-3 en el LCR y los niveles normales de esta proteรญna no descartan la IFF. La proteรญna tau tambiรฉn suele estar elevada en el LCR de la enfermedad priรณnica, aunque debido a la rareza de la IFF no se comprende completamente la utilidad de la prueba de tau en esta enfermedad. Mรกs recientemente, una prueba llamada RTQuIC (conversiรณn inducida por temblores en tiempo real), que ayuda a detectar niveles bajos de priones en el LCR, se estรก utilizando ahora para ayudar en el diagnรณstico de enfermedades priรณnicas y puede ser รบtil para IFF, pero actualmente no hay suficientes datos al respecto.
No existe cura para la IFF. El tratamiento estรก dirigido al manejo de los sรญntomas especรญficos que son evidentes en cada individuo. Las personas afectadas pueden necesitar ser atendidas por un equipo de especialistas. Es posible que los neurรณlogos, psiquiatras, psicรณlogos, especialistas en dolor, trabajadores sociales y otros profesionales de la salud necesiten planificar el tratamiento de forma sistemรกtica e integral. Tambiรฉn es fundamental el apoyo psicosocial a toda la familia. Se recomienda el asesoramiento genรฉtico a las personas afectadas y sus familias.
No existen protocolos o pautas de tratamiento estandarizados para las personas afectadas. Debido a la rareza de la enfermedad, no existen ensayos de tratamiento que se hayan probado en un grupo grande de pacientes. Se han informado varios tratamientos en la literatura mรฉdica como parte de informes de casos รบnicos o pequeรฑas series de pacientes. Los ensayos de tratamiento serรญan muy รบtiles para determinar la seguridad y eficacia a largo plazo de medicamentos y tratamientos especรญficos para personas con IFF.
Los tratamientos sintomรกticos incluyen medicamentos anticonvulsivos (antiepilรฉpticos) para las convulsiones o clonazepam para los movimientos espasmรณdicos (mioclono). Se puede recomendar a las personas afectadas que suspendan cualquier medicamento que empeore la confusiรณn, la memoria o el insomnio.
Hasta julio de 2023 no existen ensayos terapรฉuticos especรญficos para la IFF. Sรณlo la quinacrina, un agente antipalรบdico, se estudiรณ en un ensayo clรญnico controlado de enfermedad priรณnica, pero fracasรณ. Actualmente se estรก planificando el inicio en un futuro prรณximo de un ensayo clรญnico para evaluar la seguridad y el beneficio potencial de un agente contra las enfermedades priรณnicas en general.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona informaciรณn sobre las investigaciones clรญnicas. Usted puede ver las investigaciones sobre la enfermedad en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el tรฉrmino โFatal Familial Insomniaโ pare ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta informaciรณn con los mรฉdicos para que analicen los estudios y determinen la indicaciรณn de la participaciรณn en algรบn estudio. (en inglรฉs)
Para obtener informaciรณn sobre los ensayos clรญnicos en Europa, pรณngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu
Puede encontrar informaciones adicionales sobre investigaciones de la IFF en el siguiente servicio: University of Chicago Center for Comprehensive Care and Research on Memory Disorders
Correo electronico: [email protected]
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Usted puede aprender mรกs sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Las siguientes fuentes de informaciรณn en inglรฉs tambiรฉn pueden ser de utilidad:
Vea tambiรฉn nuestra pรกgina en inglรฉs de NORD: Fatal Familial Insomnia
Cuando se tiene una enfermedad rara o poco frecuente es muy importante encontrar a un mรฉdico que tenga experiencia en el diagnรณstico y en el manejo. De forma general, se recomienda que las personas con enfermedades raras busquen ser atendidas en centros mรฉdicos universitarios o terciarios ya que es mรกs probable que los mรฉdicos que trabajan en estos centros hayan visto casos similares o tengan interรฉs en la investigaciรณn, ademรกs de que cuentan con equipos de mรบltiples especialistas que trabajan en conjunto.
NORD tiene una lista de centros de excelencia en enfermedades raras que incluye muchos de los mejores centros mรฉdicos y acadรฉmicos de los Estados Unidos. Recomendamos que los pacientes compartan esta informaciรณn con sus mรฉdicos para que sean referidos al centro mรกs adecuado y conveniente. Esta lista estรก en expansiรณn.
Para aprender mรกs sobre NORD visite el siguiente enlace: NORD en Espaรฑol.
Nota: El sitio web de la Organizaciรณn Nacional de Enfermedades Raras (NORD), sus bases de datos y su contenido tienen derechos de autor de NORD. Ninguna parte del sitio web de NORD, las bases de datos o los contenidos pueden copiarse de ninguna manera, incluidos, entre otros, los siguientes: descarga electrรณnica, almacenamiento en un sistema de recuperaciรณn o redistribuciรณn con fines comerciales sin el permiso expreso por escrito de NORD. Sin embargo, por la presente se otorga permiso para imprimir una copia impresa de la informaciรณn sobre una enfermedad individual para su uso personal, siempre que dicho contenido no se modifique de ninguna manera y el crรฉdito por la fuente (NORD) y el aviso de derechos de autor de NORD estรฉn incluidos en la copia impresa. Cualquier otra reproducciรณn electrรณnica u otras versiones impresas estรก estrictamente prohibida.
NORD y la Fundaciรณn MedicAlert se han asociado en un nuevo programa para brindar protecciรณn a pacientes con enfermedades raras en situaciones de emergencia.
Aprende mรกs https://rarediseases.org/patient-assistance-programs/medicalert-assistance-program/Asegurarse de que los pacientes y los cuidadores estรฉn equipados con las herramientas que necesitan para vivir su mejor vida mientras manejan su condiciรณn rara es una parte vital de la misiรณn de NORD.
Aprende mรกs https://rarediseases.org/patient-assistance-programs/rare-disease-educational-support/Este programa de asistencia, primero en su tipo, estรก diseรฑado para los cuidadores de un niรฑo o adulto diagnosticado con un trastorno raro.
Aprende mรกs https://rarediseases.org/patient-assistance-programs/caregiver-respite/