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รltima actualizaciรณn: April 14, 2016
Aรฑos publicados: 1986, 1987, 1990, 1992, 1993, 1997, 1998, 2001, 2011, 2016
NORD agradece sinceramente a Stephen Cederbaum, MD, Divisiรณn de Genรฉtica, UCLA, por su asistencia en la preparaciรณn de este informe en inglรฉs. El informe en inglรฉs fue traducido al espaรฑol y modificado por Gioconda Alyea, mรฉdica genetista brasileira, el 19 de septiembre del 2024.
La deficiencia de N-acetilglutamato sintetasa (NAGS) es un trastorno genรฉtico raro causado por la ausencia completa o parcial de la enzima N-acetilglutamato sintetasa (NAGS). NAGS es una de las seis enzimas que participan en la descomposiciรณn y eliminaciรณn del nitrรณgeno del cuerpo, un proceso conocido como el ciclo de la urea.
Las enzimas son proteรญnas complejas que producen un cambio quรญmico especรญfico. Los trastornos del ciclo de la urea son un grupo de trastornos raros que afectan el ciclo de la urea, una serie de procesos bioquรญmicos en los que el nitrรณgeno se convierte en urea y se elimina del cuerpo a travรฉs de la orina. El nitrรณgeno es un producto de desecho del metabolismo de las proteรญnas. La incapacidad para descomponer el nitrรณgeno provoca la acumulaciรณn anormal de nitrรณgeno, en forma de amonรญaco, en la sangre.
La enzima NAGS es necesaria para activar la enzima carbamoil fosfato sintetasa I, que es la enzima que regula el primer paso del ciclo de la urea, por lo que la deficiencia de NAGS resulta en que no se active el carbamoil fosfato sintetasa I, imposibilitando que se pueda iniciar el ciclo de la urea y resulta en una acumulaciรณn excesiva de amonรญaco en la sangre (hiperamonemia). El exceso de amonรญaco, que es una neurotoxina, viaja al sistema nervioso central a travรฉs de la sangre, lo que provoca los sรญntomas y hallazgos fรญsicos caracterรญsticos de la deficiencia de NAGS.
Los sรญntomas incluyen vรณmitos, rechazo a comer, letargo progresivo y coma. La deficiencia de NAGS se hereda como un rasgo autosรณmico recesivo.
El tratamiento puede incluir la prevenciรณn de la formaciรณn excesiva de amonรญaco, restricciones dietรฉticas y medicamentos como Carbagluยฎ (carbamilglutamato).
Las seรฑales y los sรญntomas de deficiencia de N-acetilglutamato sintetasa (NAGS) son causados por la acumulaciรณn de amonรญaco en la sangre debido a la ausencia completa o parcial de la enzima NAGS. La ausencia completa de la enzima NAGS provoca la forma mรกs grave del trastorno, en la que los sรญntomas aparecen poco despuรฉs del nacimiento (perรญodo neonatal). La falta parcial de la enzima NAGS provoca una forma mรกs leve del trastorno que ocurre mรกs tarde durante la infancia, la niรฑez o incluso en la edad adulta en algunos casos. Los sรญntomas especรญficos pueden variar de una persona a otra.
Forma grave (deficiencia completa de la enzima NAGS):
En los casos mรกs graves, los sรญntomas aparecen dentro de las 24-72 horas despuรฉs del nacimiento. Estos incluyen:
Si no se trata, los niveles altos de amonรญaco en la sangre pueden llevar a un coma hiperamonรฉmico (un estado profundo de inconsciencia causado por los altos niveles de amonia en la sangre) lo que puede causar:
Es probable que se presenten complicaciones potencialmente mortales si el trastorno no se trata.
Forma mรกs leve (deficiencia parcial de la enzima NAGS):
Algunas personas pueden tener una forma mรกs leve de deficiencia de NAGS, donde los sรญntomas aparecen mรกs tarde en la infancia, la niรฑez o incluso en la adultez. Los sรญntomas pueden incluir:
Incluso con esta forma mรกs leve, existe el riesgo de un coma hiperamonรฉmico y complicaciones potencialmente mortales si la afecciรณn no se maneja adecuadamente.
La deficiencia de N-acetilglutamato sintetasa (NAGS) es causada por cambios (variantes patogรฉnicas o mutaciones) en el gen NAGS. Las variantes en este gen resultan en la deficiencia de la enzima N-acetilglutamato sintetasa. Especรญficamente, la enzima NAGS es un activador de otra enzima del ciclo de la urea, conocida como carbamil fosfato sintetasa (CPS) que es la enzima que se necesita para que se inicie el ciclo de la urea. Los sรญntomas de la deficiencia de NAGS se desarrollan debido a la falta de esta enzima, que es necesaria para descomponer (metabolizar) el nitrรณgeno en el cuerpo. La incapacidad para descomponer adecuadamente el nitrรณgeno resulta en la acumulaciรณn anormal de este, en forma de amonรญaco, en la sangre (hiperamonemia).
Fuente: https://medlineplus.gov/spanish/ency/esp_imagepages/17167.htm
La enzima NAGS produce una molรฉcula llamada N-acetilglutamato, que es esencial para el funcionamiento de la primera enzima del ciclo de la urea, CPS1.
Fuente: https://www.familiasga.com/wp-content/uploads/2019/10/CICLO-DE-LA-UREA.jpg
Herencia
La herencia es autosรณmica recesiva. Los trastornos genรฉticos recesivos ocurren cuando un individuo hereda dos copias de un gen anormal para el mismo rasgo, uno de cada padre. Si una persona hereda un gen normal y un gen mutado para la enfermedad, serรก portadora pero generalmente no mostrarรก sรญntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen alterado (mutado) y tengan un hijo afectado es del 25% en cada embarazo. El riesgo de tener un hijo que sea portador, como los padres, es del 50% en cada embarazo. La probabilidad de que un niรฑo reciba genes normales de ambos padres es del 25%. El riesgo es el mismo para varones y mujeres.
Los padres que son parientes cercanos (consanguรญneos) tienen una mayor probabilidad que los padres no relacionados de portar el mismo gen anormal, lo que aumenta el riesgo de tener hijos con un trastorno genรฉtico recesivo.
La deficiencia de N-acetilglutamato sintetasa (NAGS) es un trastorno raro que afecta a hombres y mujeres por igual. En la mayorรญa de los casos, los sรญntomas comienzan en o poco despuรฉs del nacimiento. Se estima que la frecuencia de los trastornos del ciclo de la urea es de uno en 30,000 nacimientos. Sin embargo, debido a que los trastornos del ciclo de la urea como la deficiencia de NAGS a menudo no se reconocen, estos trastornos estรกn subdiagnosticados, lo que dificulta determinar la verdadera frecuencia de los trastornos del ciclo de la urea en la poblaciรณn general. La deficiencia de NAGS es el defecto mรกs raro del ciclo de la urea, con una incidencia de menos de uno en 2,000,000 nacimientos.
El diagnรณstico de la deficiencia de N-acetilglutamato sintetasa (NAGS), o de cualquier trastorno del ciclo de la urea debe considerarse en cualquier reciรฉn nacido con una enfermedad no diagnosticada caracterizada por vรณmitos, letargo progresivo e irritabilidad. Puede confirmarse con pruebas genรฉticas que detecten mutaciones en el gen NAGS.
El tratamiento para la deficiencia de N-acetilglutamato sintetasa (NAGS) requiere un equipo de especialistas, que puede incluir pediatras, neurรณlogos, genetistas, dietistas y mรฉdicos especializados en trastornos metabรณlicos. Para niรฑos con retrasos en el desarrollo, puede ser necesario apoyo adicional de terapeutas ocupacionales, de habla y fรญsicos.
El enfoque principal del tratamiento es:
El tratamiento a largo plazo bรกsicamente es hecho con restricciones dietรฉticas (limitar proteรญnas para evitar la acumulaciรณn de amonรญaco) y con terapia de vรญas alternativas para eliminar el nitrรณgeno.
El manejo dietรฉtico consiste en limitar el consumo de proteรญnas mientras se asegura un crecimiento adecuado, especialmente en lactantes. Un plan tรญpico incluye:
Los medicamentos utilizados son fรกrmacos captadores de nitrรณgeno ayudan a eliminar el exceso de nitrรณgeno. Estos incluyen:
En 2010, la FDA aprobรณ Carbagluยฎ (carbamilglutamato) para reducir los niveles de amonรญaco en pacientes con deficiencia de NAGS. Aunque algunas personas afectadas aรบn necesitan restricciones dietรฉticas y arginina suplementaria.
Si hay un episodio grave de hiperamonemia, el tratamiento inmediato es fundamental:
En casos pasados, un procedimiento llamado hemodiรกlisis era necesario si no se respondรญa al tratamiento o si los pacientes entraban en coma. Sin embargo, la terapia con Carbaglu ha reducido esta necesidad.
Despuรฉs del diagnรณstico, es esencial el cuidado continuo para prevenir la acumulaciรณn de amonรญaco. Los exรกmenes de sangre regulares para monitorear los niveles de amonรญaco y glutamina pueden ayudar a iniciar el tratamiento antes de que aparezcan los sรญntomas.
Los estudios recientes en animales de laboratorio indican que la terapia gรฉnica podrรญa ser รบtil para tratar la deficiencia de NAGS. Se han utilizado vectores virales para entregar genes funcionales de NAGS en modelos animales, lo que podrรญa corregir la deficiencia enzimรกtica en el futuro.
La consejerรญa genรฉtica puede ser รบtil para las familias afectadas, proporcionando informaciรณn sobre el trastorno, patrones de herencia y opciones para la planificaciรณn familiar.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona informaciรณn sobre las investigaciones clรญnicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta condiciรณn en el Clinicaltrials.gov. Use el tรฉrmino โN-Acetylglutamate Synthetase Deficiencyโ o un tรฉrmino mรกs amplio, โUrea cycle disordersโ para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta informaciรณn con los mรฉdicos para que analicen los estudios y determinen la indicaciรณn de la participaciรณn en algรบn estudio. (en inglรฉs)
Para obtener informaciรณn sobre los ensayos clรญnicos en Europa, pรณngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu
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Usted puede aprender mรกs sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
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En espaรฑol:
Las siguientes fuentes de informaciรณn en inglรฉs tambiรฉn pueden ser de utilidad:
Vea tambiรฉn nuestra pรกgina en inglรฉs de NORD: N-Acetylglutamate Synthetase Deficiency
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