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Última actualización: August 21, 2019
Años publicados: 1987, 1990, 1996, 1998, 2000, 2009, 2011, 2012, 2016, 2019
El síndrome de Noonan es un trastorno genético que suele ser evidente al nacer (congénito). El trastorno se caracteriza por muchos síntomas y características físicas que varían mucho en alcance y gravedad.
Las señales y síntomas comunes incluyen apariencia facial distintiva con ojos muy separados entre si (hipertelorismo ocular), pliegues de la piel que pueden cubrir las esquinas internas de los ojos (pliegues epicánticos), párpados superiores caídos (ptosis), mandíbula pequeña (micrognatia), nariz corta con base ancha y deprimida, orejas de implantación baja y volteadas para tras, cuello ancho o palmead, línea del cabello posterior baja, deformidad torácica típica, curvaturas anormales de la columna y baja estatura.
Muchos bebés con síndrome de Noonan también tienen defectos en el corazón presentes al nacer (defectos cardíacos congénitos), como obstrucción del flujo sanguíneo adecuado desde la cámara inferior derecha del corazón a los pulmones (estenosis valvular pulmonar) y engrosamiento del músculo cardíaco ventricular (miocardiopatía hipertrófica).
Anormalidades adicionales pueden incluir malformaciones de ciertos vasos sanguíneos y linfáticos, defectos de la coagulación sanguínea y deficiencias de plaquetas, dificultades de aprendizaje o discapacidad intelectual leve, falla de los testículos para descender al escroto (criptorquidia) durante el primer año de vida en los hombres afectados y/u otros síntomas y hallazgos.
El síndrome de Noonan es causado por cambios (variantes patogénicas o mutaciones) en varios genes diferentes, especialmente el gen PTPN11 (en la mitad de los casos), el gen SOS1 (en 10%- 13% de los casos), el gen RAF1 (en 5% de los casos) y el gen KRAS (en menos del 5% de los casos).
Hay también algunos trastornos similares a Noonan causados por mutaciones en los genes SHOC2 y CBL.
En la mayoría de los casos, el síndrome de Noonan se hereda de forma autosómica dominante El síndrome de Noonan causado por variantes patogénicas en LZTR1 se puede heredar de forma autosómica dominante o autosómica recesiva.
No hay cura todavía. El tratamiento se dirige a aliviar los síntomas que las personas afectadas tengan.
Las personas con síndrome de Noonan tienen síntomas y hallazgos físicos asociados que varían mucho en el alcance y en la gravedad de una persona a otra. Algunas personas afectadas con síndrome de Noonan sólo tienen ciertas anomalías faciales menores; otros pueden tener la mayoría de los síntomas y hallazgos asociados con el trastorno, como características distintivas de la cabeza y la cabeza y el rostro (craneofacial), cuello ancho o palmeado, baja estatura, malformaciones esqueléticas, defectos cardíacos congénitos, malformaciones de ciertos vasos sanguíneos y linfáticos. vasos sanguíneos, deficiencias de coagulación sanguínea y plaquetas, problemas de atención, discapacidad intelectual leve y/u otras anomalías.
Las señales y síntomas pueden incluir rasgos craneofaciales característicos (en la mayoría de los casos) que incluyen:
Los rasgos faciales distintivos descritos son más evidentes en los niños y tienden a cambiar de manera predecible con la edad. Durante la edad adulta, los rasgos característicos pueden incluir una línea del cabello anormalmente alta en la frente, piel arrugada e inusualmente transparente y pliegues prominentes entre la nariz y los labios (pliegues nasolabiales). Además, las personas con síndrome de Noonan pueden tener cabello ralo en el cuero cabelludo durante la infancia, que normalmente se vuelve más lanudo o rizado durante la niñez o la adolescencia. Muchas personas afectadas también tienen cejas distintivas que parecen muy arqueadas y/o “en forma de diamante”.
Otras señales y síntomas del síndrome de Noonan incluyen:
La asistencia a la escuela y el desempeño pueden verse negativamente influenciados por las frecuentes citas médicas y/o problemas de salud.
Los adultos con síndrome de Noonan tienen dificultad para procesar la información, pero, en general, su función cognitiva en otras cosas es normal.
El síndrome de Noonan es causado por mutaciones en varios genes diferentes siendo los principales:
Otros genes en los que se ha encontrado mutaciones que causan el síndrome de Noonan en menos del 1% de los casos incluyen NRAS, BRAF, RRAS, RASA2, RIT1, A2ML1, SOS1, SOS2, LZTR1 y MAP2K1 (MEK2)
Existe también algunos trastornos similares a Noonan que se encuentran asociados con mutaciones en los genes SHOC2 y CBL.
El síndrome de Noonan pertenece a la familia de las RASopatías, un grupo de trastornos de anomalías congénitas múltiples causados por variantes patogénicas en genes que codifican componentes o reguladores de la vía de señalización RAS/proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), que es una de las maneras en que se comunican las células de nuestros cuerpos.
Herencia
En la mayoría de los casos, el síndrome de Noonan se hereda de forma autosómica dominante El síndrome de Noonan causado por variantes patogénicas en LZTR1 se puede heredar de forma autosómica dominante o autosómica recesiva.
Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando sólo se necesita una copia de un gen mutado para causar una enfermedad en particular. El gen mutado puede heredarse de cualquiera de los padres o puede ser el resultado de una nueva mutación (cambio genético) en la persona afectada. Aproximadamente el 50% de las personas afectadas tener un padre afectado. El riesgo de transmitir el gen mutado del padre afectado a la descendencia es del 50% por cada embarazo. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando una persona hereda el mismo gen mutado para el mismo rasgo de cada padre. Si una persona recibe un gen normal y un gen mutado que causa la enfermedad, será portador de la enfermedad, pero normalmente no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen mutado y, por lo tanto, tengan un hijo afectado es del 25% con cada embarazo. El riesgo de tener un hijo portador como los padres es del 50% con cada embarazo. La probabilidad de que un niño reciba genes normales de ambos padres y sea genéticamente normal para ese rasgo en particular es del 25%. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
El síndrome de Noonan parece afectar más a hombres que a mujeres y se cree que afecta aproximadamente a una de cada 1.000 personas o a una de cada 2.500 personas. Sin embargo, otros informes indican que el trastorno puede afectar a más de uno de cada 1.000 recién nacidos en la población general.
Desde que el síndrome de Noonan se informó originalmente en 1883 y se describió más detalladamente en 1963, se han analizado más de 500 pacientes en la literatura médica. Debido a que el síndrome de Noonan es extremadamente variable y, por lo tanto, puede estar poco diagnosticado o mal diagnosticado, puede resultar difícil determinar la verdadera frecuencia del trastorno en la población general.
En algunos casos, se puede sospechar el síndrome de Noonan antes del nacimiento (prenatalmente) según los resultados de la ecografía fetal, durante el embarazo de la madre, una técnica de imagen especializada en la que se utilizan ondas sonoras para crear una imagen del feto que está en desarrollo.
El diagnóstico prenatal de síndrome de Noonan se puede considerar cuando hay una prueba triple de suero materno anormal, o cuando se detecta exceso de líquido amniótico rodeando al feto dentro del saco amniótico (polihidramnios), o cuando hay una inflamación quística anormal que consiste en vasos linfáticos dilatados en el área del cuello (higroma quístico), o cuando hay una anomalía cardíaca estructural u otras anomalías fetales y se confirma que hay una composición cromosómica normal mediante una prueba genética que analiza los cromosomas (cariotipo).
Si se sospecha síndrome de Noonan prenatalmente, se encuentran disponibles pruebas genéticas moleculares mediante análisis de líquido amniótico o de ADN fetal libre de células. En la prueba genética prenatal molecular el ADN se aísla de las células del bebé en desarrollo mediante uno de dos procedimientos (muestra de vellosidades coriónicas [CVS] o amniocentesis) y se analiza para detectar la mutación que causa la enfermedad. La mutación asociada al síndrome de Noonan debe identificarse en uno de los padres antes de poder realizar estas pruebas.
Sin embargo, en muchos casos, el síndrome de Noonan solamente se diagnostica al nacer o durante los primeros años de vida, basándose en una evaluación clínica detallada, la identificación de las señales y los síntomas característicos y en una variedad de pruebas especializadas.
Es importante tener en cuenta que, en algunos casos, es posible que las personas que solo tienen características menores y sutiles asociadas con el síndrome de Noonan no reciban un diagnóstico. Los médicos que se especializan en el diagnóstico y tratamiento de anomalías cardíacas (cardiólogos) deben sospechar la posibilidad del síndrome de Noonan en cualquier persona que tenga estenosis congénita de la válvula pulmonar.
Debido a que el síndrome de Noonan puede ser difícil de confirmar en tales casos (particularmente si no hay antecedentes familiares del trastorno), se debe considerar seriamente el síndrome de Noonan como un posible diagnóstico en cualquier niño o niña con estenosis de la válvula pulmonar y ciertas anomalías de los ojos, que, generalmente, se encuentran incluso en los casos más leves (como ptosis, pliegues epicánticos, hipertelorismo ocular). Además, en tales casos, todos los familiares inmediatos (de primer grado) deben ser examinados para detectar anomalías faciales leves y defectos cardíacos que puedan ocurrir en asociación con el síndrome de Noonan.
En muchas personas con este trastorno, se pueden utilizar ciertas técnicas de imagen avanzadas y pruebas de laboratorio para detectar, confirmar y/o caracterizar anomalías específicas que pueden estar asociadas con el síndrome de Noonan.
Los defectos cardíacos congénitos que ocurren en asociación con el síndrome de Noonan pueden detectarse y/o confirmarse mediante un examen clínico detallado y pruebas especializadas que permiten a los médicos evaluar la estructura y función del corazón. El examen clínico puede incluir una evaluación médica de los ruidos cardíacos y pulmonares mediante el uso de un estetoscopio. En casos leves asintomáticos de estenosis pulmonar, la afección puede detectarse inicialmente a través de un soplo cardíaco anormal que se escucha durante esta evaluación.
Las pruebas cardíacas especializadas pueden incluir electrocardiografía (EKG), ecocardiografía y/o cateterismo cardíaco. Un electrocardiograma, que registra las actividades eléctricas del músculo cardíaco, puede revelar patrones eléctricos anormales (como la desviación del eje hacia la izquierda, hemibloqueo anterior izquierdo, onda S profunda). Durante un ecocardiograma, las ondas sonoras se dirigen hacia el corazón, lo que permite a los médicos estudiar la función y el movimiento cardíaco. Durante el cateterismo cardíaco, se inserta un pequeño tubo hueco (catéter) en una vena grande y se pasa a través de los vasos sanguíneos que conducen al corazón.
Este procedimiento permite a los médicos determinar la velocidad del flujo sanguíneo a través del corazón, medir la presión dentro del corazón y/o identificar minuciosamente anomalías anatómicas. Además, los médicos también pueden evaluar de cerca las capacidades respiratorias (ventiladoras), ya que los defectos cardíacos asociados pueden provocar un suministro inadecuado de sangre a los pulmones y dificultad para respirar.
Se pueden realizar análisis de sangre especializados para detectar posibles deficiencias del factor de coagulación y/o disfunción plaquetaria.
Se encuentran disponibles pruebas genéticas moleculares para detectar mutaciones en los genes asociados para confirmar el diagnóstico y para el diagnóstico prenatal.
Las pruebas genéticas generalmente implican la recolección de una muestra de sangre, de la cual se aíslan los glóbulos blancos y se utilizan como fuente de ADN. Se analizan dos copias de cada uno de los genes asociados al síndrome de Noonan utilizando una variedad de métodos para buscar posibles cambios en las letras normales de una de las dos copias de estos genes. Si se identifica un cambio en una de las dos copias de un gen del síndrome de Noonan, se puede analizar más a fondo para determinar si es la causa del síndrome de Noonan o simplemente una variación normal en el gen.
Las mutaciones en los genes síndrome de Noonan es causado por mutaciones en varios genes diferentes siendo los principales PTPN11, SOS1, KRAS, RAF1, NRAS, RAF1, y BRAF o MEK1 se identifican en entre el 70% y el 75% de las personas con síndrome de Noonan. Sin embargo, es importante recordar que no todas las personas con síndrome de Noonan portan una alteración detectable en uno de estos genes. Es probable que haya genes adicionales no descubiertos que desempeñen un papel en el desarrollo del síndrome de Noonan en el 25%-30% restante de los casos. Por tanto, el hecho de no identificar una alteración en uno de estos genes no excluye el diagnóstico de síndrome de Noonan.
No hay cura todavía. El tratamiento del síndrome de Noonan se dirige a los síntomas que se presentan en las personas afectadas. Las personas con síndrome de Noonan pueden necesitar ser evaluadas por un equipo de múltiples especialistas que trabajen en conjunto y de forma coordinada y puede incluir, pediatras, los médicos que diagnostican y tratan anomalías cardíacas (cardiólogos), los médicos que diagnostican y tratan trastornos de la sangre y de los tejidos hematopoyéticos (hematólogos), los médicos que diagnostican y tratan trastornos del crecimiento (endocrinólogos) y/u otros profesionales de la salud.
En algunas personas con defectos cardíacos congénitos, puede ser necesario el tratamiento con ciertos medicamentos, cirugía y otros tratamientos. Cualquier cirugía que se haga dependerá de la ubicación, gravedad y/o combinación de anomalías anatómicas y sus síntomas asociados. Por ejemplo, durante ciertos tipos de cirugía realizada en linfangiomas, existe un mayor riesgo de que el quilo escape del canal linfático más grande del cuerpo (conducto torácico) hacia la cavidad entre el cuello y el diafragma (cavidad torácica), lo que podría causar complicaciones que ponen en peligro la vida como el quilotórax.
Para las personas que tienen un número bajo de plaquetas en la sangre (trombocitopenia), disfunción plaquetaria y/o deficiencia de un factor de coagulación los médicos, dentistas y/u otros trabajadores de la salud pueden recomendar ciertas medidas preventivas antes o tomar ciertas medidas de apoyo durante la cirugía para prevenir, reducir el riesgo o controlar el sangrado anormal. No se recomienda usar aspirina si hay riesgos de sangrado.
Las infecciones respiratorias deben tratarse rápido.
Debido al riesgo potencialmente mayor de infección bacteriana del revestimiento del corazón (endocarditis) y de las válvulas cardíacas, las personas afectadas con ciertos defectos cardíacos pueden recibir medicamentos antibióticos antes de cualquier procedimiento quirúrgico, incluidos los procedimientos dentales, como las extracciones dentales.
Cuando hay criptorquidia, se debe realizar una cirugía para mover los testículos no descendidos hacia el escroto y fijarlos en una posición fija (orquiopexia). Esta cirugía generalmente se realiza entre los 12 y los 24 meses de edad para ayudar a prevenir la infertilidad.
Además, se pueden utilizar medidas de apoyo adecuadas en personas afectadas con linfedema.
La intervención temprana puede ser importante para ayudar a los niños con síndrome de Noonan a alcanzar su potencial máximo. Los servicios especiales que pueden ser beneficiosos para los niños afectados pueden incluir educación de recuperación especial, terapia del habla, fisioterapia y otros servicios médicos, sociales y/o vocacionales.
La baja estatura en pacientes con síndrome de Noonan se puede tratar con hormona del crecimiento, que se ha demostrado que mejora la altura adulta final.
La mejor comprensión del síndrome de Noonan y RASopatías ha llevado a la identificación de medicamentos que pueden ser de utilidad. En un estudio, los investigadores muestran que un inhibidor de MEK llamado trametinib puede revertir la miocardiopatía hipertrófica y la obstrucción valvular en pacientes con síndrome de Noonan causado por mutaciones en el gen RIT1.
Se recomienda el asesoramiento genético a las personas afectadas y sus familias. Como se mencionó anteriormente, las evaluaciones clínicas detalladas pueden ser importantes en los familiares de las personas diagnosticadas para detectar cualquier síntoma y característica física que pueda estar asociado con el síndrome de Noonan. Otro tratamiento para el trastorno es sintomático y de apoyo.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta enfermedad en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “Noonan syndrome” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu.
Para informaciones adicionales sobre síndrome de Noonan se puede contactar a la siguiente doctora:
Amy E. Roberts, MD
Associate Professor of Medicine
Harvard Medical School
Department of Cardiology and Division of Genetics, Department of Medicine
Boston Children’s Hospital
Teléfono: 617-355-8794
Fax: 617-739-6282
Allanson JE. Noonan Syndrome. In: The NORD Guide to Rare Disorders, Philadelphia, PA: Lippincott, Williams and Wilkins; 2003: 722-723.
Johnston JJ, van der Smagt JJ, Rosenfeld JA, Pagnamenta AT, Alswaid A, Baker EH, Blair E, Borck G, Brinkmann J, Craigen W, Dung VC, Emrick L, Everman DB, van Gassen KL, Gulsuner S, Harr MH, Jain M, Kuechler A, Leppig KA, McDonald-McGinn DM, Can NTB, Peleg A, Roeder ER, Rogers RC, Sagi-Dain L, Sapp JC, Schäffer AA, Schanze D, Stewart H, Taylor JC, Verbeek NE, Walkiewicz MA, Zackai EH, Zweier C, Zenker M, Lee B, Biesecker LG, et al. Autosomal recessive Noonan syndrome associated with biallelic LZTR1 variants. Genet Med. 2018;20:1175–85. PMID: 29469822.
Prendiville TW, Gauvreau K, Tworog-Dube E, Patkin L, Kucherlapati RS, Roberts AE, Lacro RV. Cardiovascular disease in Noonan syndrome. Arch Dis Child. 2014 Jul;99(7):629-34. Epub 2014;Feb 17. PMID: 24534818
Roberts AE, Allanson JE, Tartaglia M, Gelb BD. Noonan syndrome. Lancet. 2013 Jan 26;381(9863):333-42. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61023-X. Epub 2013;Jan 10. Review.PMID:23312968
Briggs BJ, Dickerman JD. Bleeding disorders in Noonan syndrome. Pediatr Blood Cancer. 2012;58(2):167-72.
Malaquias AC, Brasil AS, Pereira AC, et al. Growth standards of patients with Noonan and Noonan-like syndromes with mutations in the RAS/MAPK pathway. Am J Med Genet. 2012;Nov;158A(11):2700-6.
Smpokou P, Tworog-Dube E, Kucherlapati RS, Roberts AE. Medical complications, clinical findings, and educational outcomes in adults with Noonan syndrome. Am J Med Genet A. 2012 Dec;158A(12):3106-11. doi: 10.1002/ajmg.a.35639. Epub 2012 Nov 19. PMID: 23165751
Wilkinson JD, Lowe AM, Salbert BA, et al. Outcomes in children with Noonan syndrome and hypertrophic cardiomyopathy: A study from the Pediatric Cardiomyopathy Registry. Am Heart J. 2012;164(3):442-8.
Wingbermühle E, Roelofs RL, van der Burgt I, et al. Cognitive functioning of adults with Noonan syndrome: a case-control study. Genes Brain Behav. 2012;Oct;11(7):785-93.
Baldassarre G, Mussa A, Dotta A, et al. Prenatal features of Noonan syndrome: prevalence and prognostic value. Prenat Diagn. 2011;31(10):949-54.
Tartaglia M, Gelb BD, Zenker M. Noonan syndrome and clinically related disorders. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2011;Feb;25(1):161-79.
Romano AA, Allanson JE, Dahlgren J, et al. Noonan syndrome: clinical features, diagnosis, and management guidelines. Pediatrics. 2010;126(4):746-59.
Pierpont EI, Pierpont ME, Mendelsohn NJ, Roberts AE, Tworog-Dube E, SeidenbergMS Genotype differences in cognitive functioning in Noonan syndrome. Genes Brain Behav. 2009;8(3):275-82.
Noordam C, Peer PGM, Francois I, De Schepper J, van der Burgt I, Otten BJ . Long-term GH treatment improves adult height in children with Noonan syndrome with and without mutations in protein tyrosine kinase phosphatase, non-receptor-type 11. Eur J Endocrinol. 2008;159: 203-6.
Osio D, Dahlgren J, Wikland KA, et al. Improved final height with long-term growth hormone treatment in Noonan syndrome. Acta Paediatr. 2005;94:1232-7.
Carcavilla A, Cambra A, Santomé JL, Seidel V, Cruz J, Alonso M, Pozo J, Valenzuela I, Guillén-Navarro E, Santos-Simarro F, González-Casado I, Rodríguez A, Medrano C, López-Siguero JP, Ezquieta B. Genotypic Findings in Noonan and Non-Noonan RASopathies and Patient Eligibility for Growth Hormone Treatment. J Clin Med. 2023 Jul 29;12(15):5003. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10420167/
Saint-Laurent C, Mazeyrie L, Yart A, Edouard T. Novel therapeutic perspectives in Noonan syndrome and RASopathies. Eur J Pediatr. 2023 Oct 21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37863846/
Allanson JE, Roberts AE. Noonan Syndrome. 2001 Nov 15 [Updated 2019 Aug 8]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2019. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1124/ Accessed August 20, 2019.
Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
Vea también nuestra página en inglés de NORD: Noonan syndrome.
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