Última actualización:
April 26, 2022
Años publicados: 2016, 2020
NORD agradece a John M. Graham, Jr., MD, ScD, pediatra consultor, Cedars-Sinai Medical Center y Harbor-UCLA Medical Center, profesor emérito, Departamento de Pediatría, David Geffen School of Medicine de UCLA, por su ayuda en la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 11 de enero del 2024.
El microsíndrome de Warburg (WARBM) es un trastorno genético autosómico recesivo poco común. Se caracteriza principalmente por problemas con los ojos y con el crecimiento y desarrollo del cerebro, lo que resulta en un retraso en el desarrollo neurológico.
Los niños afectados tienen una discapacidad intelectual grave, además de retrasos en los hitos normales del desarrollo. También pueden tener microcefalia, una condición que indica que la circunferencia de la cabeza es más pequeña de lo que se esperaría según la edad y el sexo de un bebé. La mayoría de los niños tienen testículos u ovarios pequeños que producen pocas o ninguna hormona sexual (hipogonadismo hipotalámico).
En algunos niños con WARBM1 hay una neuropatía periférica que resulta en espasticidad de las extremidades inferiores y/o miocardiopatía.
Los cambios (mutaciones o variantes patogénicas) en uno de al menos cuatro genes diferentes causan 4 tipos del síndrome:
La herencia es autosómica recesiva.
Los 4 tipos diferentes del síndrome tienen muchas señales y síntomas parecidos siendo prácticamente indistinguibles entre sí, con base en las señales y síntomas por lo que se requieren pruebas moleculares para distinguirlos.
El síndrome de Warburg fue descrito en 1993, por un doctor de nombre Warburg. Este trastorno es parte de un espectro de enfermedades que incluye el síndrome de Martsolf en el extremo leve, y los cambios en RAB3GAP2 se han relacionado con el síndrome de Martsolf.
Con más de 100 familias publicadas, los investigadores han podido establecer un síndrome claro con síntomas característicos o “centrales”, caracterizado por microcefalia, microftalmia, microcórnea, cataratas congénitas, hipoplasia del cuerpo calloso, discapacidad intelectual e hipogonadismo.
Es importante tener en cuenta que es posible que las personas afectadas no presenten todos los síntomas que se describen a continuación. Cada niño es único. Los padres deben hablar con los médicos y el equipo médico de sus hijos sobre su caso específico, los síntomas asociados y el pronóstico general.
Las señales y síntomas pueden incluir:
El microsíndrome de Warburg es causado por alteraciones (cambios) en uno de al menos cuatro genes diferentes. Los cuatro genes que se sabe que están asociados con este trastorno son RAB18, RAB3GAP1, RAB3GAP2 y TBC1D20. En algunas personas no se ha encontrado ninguna alteración en ninguno de estos genes, lo que sugiere que puede ser causada por mutaciones en otros genes que todavía no se han identificado.
Se ha visto que algunas deleciones cromosómicas submicroscópicas tienen síntomas similares, en particular la deleción 1q43-44 y la deleción 1p36.
Los genes proporcionan instrucciones para crear proteínas que desempeñan un papel fundamental en muchas de las funciones del cuerpo. Cuando se produce una mutación en un gen, el producto proteico puede ser defectuoso, ineficiente o ausente. Dependiendo de las funciones de una proteína en particular, esto puede afectar a muchos sistemas de órganos del cuerpo, incluidos el cerebro y los ojos.
El gen RAB3GAP1 proporciona instrucciones para producir una proteína que ayuda a regular la actividad de proteínas especializadas llamadas GTPasas, que controlan una variedad de funciones en las células. Para realizar su función, la proteína RAB3GAP1 interactúa con otra proteína llamada RAB3GAP2 (producida a partir del gen RAB3GAP2) para formar el complejo RAB3GAP.
Las GTPasas, a menudo denominadas interruptores moleculares, se pueden activar y desactivar. Se encienden (activos) cuando están unidos a una molécula llamada GTP y se apagan (inactivos) cuando están unidos a otra molécula llamada GDP. El complejo RAB3GAP activa una GTPasa conocida como RAB18 (un sustrato, reactivo, fisiológico del gen TBC1D20). Cuando está activo, RAB18 participa en un proceso llamado tráfico de vesículas, que mueve proteínas y otras moléculas dentro de las células en estructuras en forma de saco llamadas vesículas. La RAB18 regula el movimiento de sustancias entre compartimentos de las células y el almacenamiento y liberación de grasas (lípidos) mediante estructuras llamadas gotitas de lípidos. La proteína también parece desempeñar un papel en un proceso llamado autofagia, que ayuda a eliminar materiales innecesarios de las células. RAB18 es importante para la organización de una estructura celular llamada retículo endoplásmico, que participa en el procesamiento y transporte de proteínas.
Herencia
Las alteraciones genéticas que causan el microsíndrome de Warburg se heredan de forma autosómica recesiva. La mayoría de las enfermedades genéticas están determinadas por el estado de las dos copias de un gen, una recibida del padre y otra de la madre. Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando un individuo hereda dos copias de un gen mutado para el mismo rasgo, una de cada padre. Si una persona hereda un gen mutado y un gen normal, será portador de la enfermedad, pero normalmente no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen mutado y tengan un hijo afectado es del 25% con cada embarazo. El riesgo de tener un hijo portador como los padres es del 50% con cada embarazo. La probabilidad de que un niño reciba genes normales de ambos padres es del 25%. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
Los padres que son parientes cercanos (consanguíneos) tienen una mayor probabilidad que los padres no emparentados de portar el mismo gen mutado, lo que aumenta el riesgo de tener hijos con un trastorno genético recesivo.
El microsíndrome de Warburg es un trastorno extremadamente raro. Como ocurre con muchos trastornos raros, se desconoce la incidencia o prevalencia exacta de este trastorno. Es probable que el trastorno se diagnostique erróneamente o no se diagnostique, lo que dificulta determinar la frecuencia real en la población general. En la literatura médica se han descrito menos de 100 personas con este trastorno.
El diagnóstico del microsíndrome de Warburg se basa en la identificación de los síntomas característicos, una historia familiar y una evaluación clínica detallada además de de una variedad de pruebas especializadas. Los hallazgos clave de este trastorno (microcefalia, cataratas y microcórnea) también pueden ocurrir debido a infecciones virales congénitas y anomalías cromosómicas por lo que se deben realizar pruebas iniciales para descartar infecciones virales congénitas y anomalías cromosómicas.
Pruebas clínicas y diagnóstico
Es necesario un examen ocular (oftalmológico) bien hecho en los bebés con sospecha de microsíndrome de Warburg. Un examen de este tipo puede revelar cambios característicos en los ojos. También se pueden realizar técnicas de imágenes especializadas que pueden incluir imágenes por resonancia magnética (MRI). Una resonancia magnética utiliza un campo magnético y ondas de radio para producir imágenes transversales de órganos y tejidos corporales particulares, incluido el cerebro, y puede revelar cambios característicos como malformaciones corticales, polimicrogiria e hipoplasia del cuerpo calloso.
Las pruebas genéticas moleculares mediante la secuenciación del exoma completo o la secuenciación del genoma completo pueden confirmar el diagnóstico del microsíndrome de Warburg. Las pruebas genéticas moleculares pueden detectar alteraciones en genes específicos que se sabe que causan el trastorno, pero sólo están disponibles como servicio de diagnóstico en laboratorios especializados. El diagnóstico molecular permite un asesoramiento genético adecuado y un tratamiento apropiado para las complicaciones previstas, como una terapia adecuada de suplementación con esteroides sexuales para el hipogonadismo, además de terapias de apoyo estándar para el retraso en el desarrollo y la disfunción visual, por lo que se recomiendan estudios moleculares para esta rara afección.
El tratamiento del microsíndrome de Warburg se dirige a los síntomas específicos que son evidentes en cada persona afectada. El tratamiento puede requerir los esfuerzos coordinados de un equipo de especialistas, que pueden incluir pediatras, neurólogos pediátricos, oftalmólogos, genetistas clínicos, y otros, como patólogos, fisioterapeutas, psicólogos y otros profesionales de la salud que necesitan trabajar unidos, de manera sistemática e integral el tratamiento de un niño afectado. Se recomienda el asesoramiento genético a las personas afectadas y sus familias.
Las opciones de tratamiento que pueden usarse para tratar a personas con microsíndrome de Warburg pueden ser complejas y variadas. El plan de tratamiento específico deberá ser altamente individualizado. Las decisiones relativas al uso de tratamientos específicos deben ser tomadas por los médicos y otros miembros del equipo de atención médica en consulta cuidadosa con los padres de un niño afectado o con un paciente adulto con base en las características específicas de su caso; una discusión exhaustiva de los posibles beneficios y riesgos, incluidos los posibles efectos secundarios y los efectos a largo plazo; preferencia del paciente; y otros factores apropiados.
La intervención temprana en el desarrollo es importante para garantizar que los niños afectados alcancen su potencial. La mayoría de los niños afectados se beneficiarán de la terapia ocupacional, física y del habla. Varios métodos de terapia conductual y de rehabilitación pueden resultar beneficiosos. Es posible que sean necesarios servicios médicos, sociales y/o vocacionales adicionales, incluida la educación de recuperación especial. También es fundamental el apoyo psicosocial a toda la familia.
El tratamiento adicional es sintomático y de apoyo. Se puede realizar una cirugía para extirpar las cataratas. Sin embargo, la visión sigue siendo deficiente a pesar de la eliminación exitosa de las cataratas. La cirugía también se puede utilizar para tratar las contracturas. Se pueden probar medicamentos que tratan las convulsiones (anticonvulsivos), pero las convulsiones pueden persistir.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta enfermedad en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “Warburg Micro Syndrome” o “micro syndrome” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu.
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Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
Vea también nuestra página en inglés de NORD: Warburg micro syndrome.
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