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Síndrome de Alport

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Última actualización: April 07, 2020
Años publicados: 1988, 1989, 2004, 2007, 2014, 2017, 2020


Reconocimiento

NORD agradece a Clifford Kashtan, MD, FASN, División de Nefrología Pediátrica, Departamento de Pediatría, Facultad de Medicina de la Universidad de Minnesota; director ejecutivo, Registro de Resultados y Tratamientos del Síndrome de Alport, por su asistencia en la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira el 6 de junio del 2023.


Resumen

El inicio, los síntomas, la progresión y la gravedad del síndrome de Alport pueden variar mucho de una persona a otra debido, en parte, al subtipo específico y a la variante genética presente. Algunas personas pueden tener una forma leve y lentamente progresiva del trastorno, mientras que otras tienen una aparición más temprana de complicaciones graves.  Las señales y los síntomas incluyen:

  • Hematuria: El primer signo de enfermedad renal es sangre en la orina (hematuria).
    • Hematuria microscópica: La hematuria generalmente no es visible a simple vista, pero se puede ver cuando se examina la orina bajo un microscopio.
    • Hematuria macroscópica: La sangre puede ser visible en la orina (es decir, la orina puede ser marrón, rosada o roja) durante unos días, generalmente cuando una persona afectada tiene un resfriado o gripe.
      • Los varones con XLAS suelen exhibir hematuria microscópica persistente en etapas tempranas de la vida; alrededor del 95 % de las mujeres con síndrome XLAS tienen hematuria microscópica, pero puede aparecer y desaparecer (intermitente).
      • Tanto hombres como mujeres con ARAS desarrollan hematuria durante la infancia.
      • Los hombres y mujeres con ADAS también tienen hematuria.
  • Proteína en la orina: Con el tiempo, muchas personas afectadas muestran niveles elevados de albúmina y otras proteínas en la orina (albuminuria y proteinuria), que son indicaciones de que la enfermedad renal está progresando.
  • Perdida de la función renal: La siguiente etapa en la progresión es la pérdida gradual de la función renal, frecuentemente asociada con presión arterial alta (hipertensión), hasta que, en última instancia, los riñones dejan de funcionar (enfermedad renal en etapa terminal); los riñones tienen varias funciones que incluyen filtrar y excretar productos de desecho de la sangre y el cuerpo, crear ciertas hormonas y ayudar a mantener el equilibrio de ciertos minerales en el cuerpo, como potasio, sodio, cloruro y otros electrolitos.
    • Los síntomas de la enfermedad renal en etapa terminal, incluyen debilidad y fatiga, cambios en el apetito, hinchazón o hinchazón (edema), mala digestión, sed excesiva y micción frecuente.
    • La tasa de progresión de la enfermedad renal varía mucho.
      • Muchos hombres con XLAS desarrollan una enfermedad renal en etapa terminal en la adolescencia o al principio de la edad adulta, aunque algunos no desarrollarán insuficiencia renal hasta los 40 o 50 años.
      • La mayoría de las mujeres con XLAS no desarrollan insuficiencia renal hasta más tarde en la vida.
      • La insuficiencia renal es menos común que en los hombres con XLAS, pero sigue siendo un riesgo significativo: alrededor del 15% a los 45 años y del 20% al 30% a los 60 años.
    • Sordera: La pérdida auditiva progresiva (sordera neurosensorial) ocurre con frecuencia en personas con síndrome de Alport. La sordera neurosensorial es el resultado de una transmisión deficiente de la entrada de sonido desde los oídos internos (cóclea) al cerebro a través de los nervios auditivos.
      • La pérdida auditiva es bilateral, lo que significa que afecta a ambos oídos.
      • El inicio, la progresión y la gravedad de la pérdida auditiva en el síndrome de Alport varían mucho debido, en parte, a la variante genética específica presente en cada individuo.
        • La pérdida de audición en mujeres con XLAS ocurre con menos frecuencia que en hombres y generalmente ocurre más tarde en la vida, aunque un porcentaje menor de mujeres desarrollará pérdida de audición en la adolescencia.
        • La sordera suele ser evidente al final de la infancia en los hombres con XLAS, aunque puede ser leve o sutil.
        • En los hombres con XLAS, la frecuencia de la sordera es de aproximadamente el 50 % a los 15 años, el 75 % a los 20 años y el 90 % a los 40 años.
        • Tanto los hombres como las mujeres con ARAS desarrollan pérdida auditiva, generalmente durante la última infancia o la adolescencia temprana.
        • Las personas con ADAS pueden desarrollar pérdida auditiva, aunque esto ocurre mucho más tarde durante la vida, generalmente como adultos mayores.
      • La pérdida auditiva es progresiva y puede requerir audífonos desde la adolescencia que suelen ser muy útiles en personas con sordera causada por el síndrome de Alport.
    • Anomalías de los ojos: Las personas con síndrome de Alport también pueden tener anomalías en varias partes de los ojos, incluidos el cristalino, la retina y la córnea. Las anomalías oculares en XLAS y ARAS son muy similares en su presentación. Las anomalías oculares son poco comunes en ADAS.
      • Lenticono anterior: El lenticono anterior es una afección en la que el cristalino de los ojos tiene una forma anormal, específicamente el cristalino sobresale hacia el espacio (cámara anterior) detrás de la córnea. El lenticonus anterior puede resultar en la necesidad de anteojos y, a veces, conduce a la formación de cataratas. El lenticonus anterior ocurre en el 20% de los hombres con XLAS y, a menudo, se vuelve evidente al final de la adolescencia o al comienzo de la edad adulta.
      • Problemas en la retina: La retina, que es la membrana sensible a la luz rica en nervios que recubre la parte posterior de los ojos, también puede verse afectada, generalmente por cambios pigmentarios causados por el desarrollo de manchas amarillas o blancas ubicadas superficialmente en la retina. Estos cambios no parecen afectar la visión. Los pacientes raros desarrollan un adelgazamiento progresivo de la retina que puede resultar en agujeros (agujeros maculares) que pueden afectar la visión.
      • Problemas en la córnea: La córnea, que es la capa externa clara (transparente) de los ojos, también puede verse afectada, aunque las anomalías específicas pueden variar. Los efectos sobre la córnea pueden ser lentamente progresivos. Pueden ocurrir erosiones corneales recurrentes en las que la capa más externa de la córnea (epitelio) no se pega (adhere) al ojo correctamente. Las erosiones corneales recurrentes pueden causar molestias o dolor ocular intenso, una sensibilidad anormal a la luz (fotofobia), visión borrosa y la sensación de un cuerpo extraño (como suciedad o una pestaña) en el ojo. También puede ocurrir distrofia corneal polimorfa posterior. Los efectos sobre la córnea pueden ser lentamente progresivos. Ambos ojos pueden verse afectados; un ojo puede verse más gravemente afectado que el otro. En casos severos, la distrofia corneal polimorfa posterior puede causar hinchazón (edema) de una capa específica de la córnea, fotofobia, sensación de cuerpo extraño (como suciedad o una pestaña) en el ojo y disminución de la visión.
    • Síntomas adicionales: Ciertos individuos con síndrome de Alport pueden presentar síntomas adicionales. En un pequeño número de hombres, se han producido aneurismas del tórax o de las porciones abdominales de la aorta, la arteria principal que transporta la sangre desde el corazón. Los aneurismas ocurren cuando las paredes de los vasos sanguíneos se hinchan o sobresalen hacia afuera, lo que puede romperse y causar sangrado dentro del cuerpo.
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Sinónimos

  • Hematuria-nefropatía sordera
  • Nefritis familiar hemorrágica
  • Sordera hereditaria y nefropatía
  • Nefritis hereditaria
  • Nefritis hereditaria con sordera sensorial
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Subdivisiones

  • Síndrome de Alport autosómico dominante (ADAS)
  • Síndrome de Alport autosómico recesivo (ARAS)
  • Síndrome de Alport ligado al cromosoma X (XLAS)
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Signos y Síntomas

El inicio, los síntomas, la progresión y la gravedad del síndrome de Alport pueden variar mucho de una persona a otra debido, en parte, al subtipo específico y a la variante genética presente. Algunas personas pueden tener una forma leve y lentamente progresiva del trastorno, mientras que otras tienen una aparición más temprana de complicaciones graves.  Las señales y los síntomas incluyen:

  • Hematuria: El primer signo de enfermedad renal es sangre en la orina (hematuria).
    • Hematuria microscópica: La hematuria generalmente no es visible a simple vista, pero se puede ver cuando se examina la orina bajo un microscopio.
    • Hematuria macroscópica: La sangre puede ser visible en la orina (es decir, la orina puede ser marrón, rosada o roja) durante unos días, generalmente cuando una persona afectada tiene un resfriado o gripe.
    • Los varones con XLAS suelen exhibir hematuria microscópica persistente en etapas tempranas de la vida; alrededor del 95 % de las mujeres con síndrome XLAS tienen hematuria microscópica, pero puede aparecer y desaparecer (intermitente).
    • Tanto hombres como mujeres con ARAS desarrollan hematuria durante la infancia.
    • Los hombres y mujeres con ADAS también tienen hematuria.
  • Proteína en la orina: Con el tiempo, muchas personas afectadas muestran niveles elevados de albúmina y otras proteínas en la orina (albuminuria y proteinuria), que son indicaciones de que la enfermedad renal está progresando.
  • Perdida de la función renal: La siguiente etapa en la progresión es la pérdida gradual de la función renal, frecuentemente asociada con presión arterial alta (hipertensión), hasta que, en última instancia, los riñones dejan de funcionar (enfermedad renal en etapa terminal); los riñones tienen varias funciones que incluyen filtrar y excretar productos de desecho de la sangre y el cuerpo, crear ciertas hormonas y ayudar a mantener el equilibrio de ciertos minerales en el cuerpo, como potasio, sodio, cloruro y otros electrolitos.
    • Los síntomas de la enfermedad renal en etapa terminal, incluyen debilidad y fatiga, cambios en el apetito, hinchazón o hinchazón (edema), mala digestión, sed excesiva y micción frecuente.
    • La tasa de progresión de la enfermedad renal varía mucho.
      • Muchos hombres con XLAS desarrollan una enfermedad renal en etapa terminal en la adolescencia o al principio de la edad adulta, aunque algunos no desarrollarán insuficiencia renal hasta los 40 o 50 años.
      • La mayoría de las mujeres con XLAS no desarrollan insuficiencia renal hasta más tarde en la vida.
      • La insuficiencia renal es menos común que en los hombres con XLAS, pero sigue siendo un riesgo significativo: alrededor del 15% a los 45 años y del 20% al 30% a los 60 años.
    • Sordera: La pérdida auditiva progresiva (sordera neurosensorial) ocurre con frecuencia en personas con síndrome de Alport. La sordera neurosensorial es el resultado de una transmisión deficiente de la entrada de sonido desde los oídos internos (cóclea) al cerebro a través de los nervios auditivos.
      • La pérdida auditiva es bilateral, lo que significa que afecta a ambos oídos.
      • El inicio, la progresión y la gravedad de la pérdida auditiva en el síndrome de Alport varían mucho debido, en parte, a la variante genética específica presente en cada individuo.
        • La pérdida de audición en mujeres con XLAS ocurre con menos frecuencia que en hombres y generalmente ocurre más tarde en la vida, aunque un porcentaje menor de mujeres desarrollará pérdida de audición en la adolescencia.
        • La sordera suele ser evidente al final de la infancia en los hombres con XLAS, aunque puede ser leve o sutil.
        • En los hombres con XLAS, la frecuencia de la sordera es de aproximadamente el 50 % a los 15 años, el 75 % a los 20 años y el 90 % a los 40 años.
        • Tanto los hombres como las mujeres con ARAS desarrollan pérdida auditiva, generalmente durante la última infancia o la adolescencia temprana.
        • Las personas con ADAS pueden desarrollar pérdida auditiva, aunque esto ocurre mucho más tarde durante la vida, generalmente como adultos mayores.
      • La pérdida auditiva es progresiva y puede requerir audífonos desde la adolescencia que suelen ser muy útiles en personas con sordera causada por el síndrome de Alport.
    • Anomalías de los ojos: Las personas con síndrome de Alport también pueden tener anomalías en varias partes de los ojos, incluidos el cristalino, la retina y la córnea. Las anomalías oculares en XLAS y ARAS son muy similares. Las anomalías oculares son poco comunes en ADAS.
      • Lenticono anterior: El lenticono anterior es una afección en la que el cristalino de los ojos tiene una forma anormal, específicamente el cristalino sobresale hacia el espacio (cámara anterior) detrás de la córnea. El lenticonus anterior puede resultar en la necesidad de anteojos y, a veces, conduce a la formación de cataratas. El lenticonus anterior ocurre en el 20% de los hombres con XLAS y, a menudo, se vuelve evidente al final de la adolescencia o al comienzo de la edad adulta.
      • Problemas en la retina: La retina, que es la membrana sensible a la luz rica en nervios que recubre la parte posterior de los ojos, también puede verse afectada, generalmente por cambios pigmentarios causados por el desarrollo de manchas amarillas o blancas superficiales en la retina pero estos cambios no parecen afectar la visión. En raros casos la retina tiene un adelgazamiento progresivo que puede resultar en agujeros (agujeros maculares) que pueden afectar la visión.
      • Problemas en la córnea: La córnea, que es la capa externa clara (transparente) de los ojos, también puede ser afectada, aunque las anomalías específicas pueden variar. Los efectos sobre la córnea pueden ser lentamente progresivos. Pueden ocurrir:
        • Erosiones corneales recurrentes en las que la capa más externa de la córnea (epitelio) no se pega (adhere) al ojo correctamente.
          • Las erosiones corneales recurrentes pueden causar molestias o dolor ocular intenso, una sensibilidad anormal a la luz (fotofobia), visión borrosa y la sensación de un cuerpo extraño (como suciedad o una pestaña) en el ojo.
        • Distrofia corneal polimorfa posterior en que los efectos sobre la córnea pueden ser lentamente progresivos y en que ambos ojos pueden verse afectados o en que un ojo puede verse más gravemente afectado que el otro.
          • En casos severos, la distrofia corneal polimorfa posterior puede causar hinchazón (edema) de una capa específica de la córnea, fotofobia (sensibilidad a la luz), sensación de cuerpo extraño (como suciedad o una pestaña) en el ojo y disminución de la visión.
    • Síntomas adicionales: Ciertas personas afectadas con síndrome de Alport pueden presentar síntomas adicionales. En un pequeño número de hombres, se han producido aneurismas del tórax o de las porciones abdominales de la aorta, la arteria principal que transporta la sangre desde el corazón. Los aneurismas ocurren cuando las paredes de los vasos sanguíneos se hinchan o sobresalen hacia afuera, lo que puede romperse y causar sangrado dentro del cuerpo.
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Causas y Herencia

El síndrome de Alport es causado por cambios (mutaciones o variantes patogenicas) en varios genes diferentes de acuerdo con el subtipo de la enfermedad. XLAS es causado por variantes en el gen COL4A5. ARAS es causado por variantes en ambas copias del gen COL4A3 o COL4A4. ADAS es causado por mutaciones en una copia del gen COL4A3 o del gen COL4A4.

Los genes son hechos de material genético (ADN- ácido desoxirribonucleico) y proporcionan instrucciones para fabricar las proteínas que desempeñan un papel fundamental en muchas funciones del cuerpo. Cuando hay una mutación en un gen su producto proteico puede ser defectuoso, ineficaz o estar ausente. Dependiendo de las funciones de la proteína en particular, esto puede afectar muchos sistemas de órganos del cuerpo.

El gen COL4A5 se encuentra en el cromosoma X. Los genes COL4A3 y COL4A4 se encuentran en el cromosoma 2. Los cromosomas, que están presentes en el núcleo de las células humanas, llevan la información genética de cada individuo. Las células del cuerpo humano normalmente tienen 46 cromosomas. Los pares de cromosomas humanos se numeran del 1 al 22 y los cromosomas sexuales se denominan X e Y. Los hombres tienen un cromosoma X y uno Y y las mujeres tienen dos cromosomas X.

El gen COL4A5, que causa el síndrome de Alport ligado al cromosoma X, está localizado en el cromosoma X. Los trastornos ligados al cromosoma X causan síntomas más graves en los hombres afectados que en las mujeres afectadas, ya que los hombres solamente tienen un cromosoma X (son 46, XY) y las mujeres tienen dos cromosomas X (son 46, XX).

Las mujeres tienen dos cromosomas X en sus células, pero uno de los cromosomas X se “apaga” o se desactiva durante el desarrollo, un proceso denominado “lionización”, y todos los genes de ese cromosoma se desactivan. La lionización es un proceso aleatorio y varía de un tejido a otro; dentro de los tejidos también puede variar de una célula a otra. Las mujeres que tienen un gen mutado presente en un cromosoma X son heterocigotas para ese trastorno, lo que significa que tienen una copia mutada del gen y una copia normal. Como resultado del proceso de lionización, la mayoría de las mujeres heterocigóticas tienen alrededor del 50% del X normal y el 50% del X mutado expresado en cada tejido y, por lo general, sólo muestran síntomas más leves del trastorno.

El proceso de lionización es aleatorio pero en algunos casos la inactivación de una copia del cromosoma X favorece una de las copias, o sea, se inactiva una copia específica, la normal o la mutada. Si prevalece la copia normal, las mujeres heterocigotas pueden ser y permanecer completamente sin tener síntomas. Si prevalece la copia mutante, las mujeres heterocigotas pueden verse afectadas tan gravemente como los varones.

Como comentado antes, a diferencia de las mujeres, los hombres tienen sólo un cromosoma X. Si un hombre hereda un cromosoma X que contiene un gen mutado este hombre desarrollará la enfermedad. Un varón con un trastorno ligado al cromosoma X transmite el gen mutado a todas sus hijas, y las hijas serán heterocigotas porque heredarán una copia normal del gen de sus madres. Un varón no puede transmitir un gen ligado al cromosoma X a sus hijos porque el cromosoma Y (no el cromosoma X) siempre se transmite a la descendencia masculina. Una mujer que es heterocigota para un trastorno ligado al cromosoma X tiene un 50% de posibilidades con cada embarazo de tener una hija heterocigota, un 50% de posibilidades de tener una hija con dos copias normales del gen, un 50 % de posibilidades de tener un hijo afectado con la enfermedad y un 50% de probabilidad de tener un hijo no afectado. Aproximadamente del 10% al 15% de los hombres con XLAS tienen una variante que ocurre al azar (espontáneamente) sin razón conocida. En estos casos, la mutación no se heredó de la madre (mutación de novo).

El síndrome de Alport autosómico recesivo es causado por mutaciones en ambas copias de los genes COL4A3 o COL4A4. Los cromosomas autosómicos son los cromosomas no sexuales que llevan la mayoría de nuestros genes. Hay 22 cromosomas autosómicos y las células tienen dos copias de cada autosoma, una copia heredada de la madre y otra copia heredada del padre. De esta forma, cada célula tiene dos copias (alelos) de cada gen autosómico. Los trastornos genéticos autosómicos recesivos ocurren cuando un individuo hereda una copia mutada de un gen de cada padre. Si un individuo recibe un gen normal y un gen mutado, la persona será heterocigota para la enfermedad y puede o no mostrar síntomas. El riesgo de que dos padres heterocigóticos transmitan el gen mutado y, de que, por lo tanto, tengan un hijo afectado es del 25% en cada embarazo. El riesgo de tener un hijo heterocigoto como los padres es del 50% con cada embarazo. La posibilidad de que un niño reciba genes normales de ambos padres es del 25%. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.

El síndrome de Alport autosómico dominante es causado por variantes causantes de la enfermedad en una copia del gen COL4A3 o del gen COL4A4. Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando sólo es necesaria una copia única de un gen mutado. El gen mutado se puede heredar de cualquiera de los padres o puede ser el resultado de una nueva variante (cambio de gen) en el individuo afectado. El riesgo de transmitir el gen mutado  para el padre afectado a su descendencia es del 50% por cada embarazo. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.

Los investigadores han determinado que la progresión y la gravedad del síndrome de Alport tienden a variar según la variante específica presente en un gen, así como la ubicación específica de la variante en el gen. Esto se conoce como correlación genotipo-fenotipo y permite a los médicos predecir las personas que corren el riesgo de insuficiencia renal de aparición temprana o que tienen más probabilidades de desarrollar anomalías fuera de los riñones (extrarrenales). Se han identificado más de 1000 variantes causantes de enfermedades diferentes en XLAS.

Algunas personas con síndrome de Alport tienen pérdida de material genético (microdeleción) y pérdida de la función de varios genes adyacentes (síndrome de genes contiguos) en el brazo largo (q) del cromosoma X, que afecta tanto a los genes COL4A5 como al gen COL4A6. Además de los síntomas clásicos del síndrome de Alport, los individuos afectados pueden desarrollar leiomiomatosis (tumores del músculo liso que no son malignos). Esto se conoce como síndrome de Alport con leiomiomatosis difusa. Otro trastorno que implica un síndrome de genes contiguos asociado con el síndrome de Alport ligado al cromosoma X es el complejo AMME.

Los genes COL4A3, COL4A4 y COL4A5 tiene las instrucciones para fabricar (codificar) proteínas conocidas como cadenas alfa de colágeno IV, una familia de proteínas que sirve como componente estructural principal de las membranas basales, específicamente las de los riñones, los oídos y los ojos. Las membranas basales son matrices proteicas delicadas que separan la fina capa exterior de tejido (epitelio) de una estructura del tejido subyacente. La membrana basal ancla el epitelio al tejido conectivo laxo debajo de él y también sirve como una barrera. El gen COL4A3 codifica la cadena alfa-3 del colágeno IV. El gen COL4A4 codifica la cadena alfa-4 del colágeno IV. El gen COL4A5 codifica la cadena alfa-5 del colágeno IV. Las mutaciones en estos genes afectan la producción de copias funcionales de las proteínas correspondientes, lo que causa anomalías del colágeno IV y resulta en el daño progresivo de las membranas basales y, en última instancia, en las señales y síntomas del síndrome de Alport.

Por ejemplo, en los riñones, la membrana basal glomerular (MBG) es un componente vital de las paredes de los vasos sanguíneos pequeños (capilares) que forman los glomérulos. Los glomérulos son las unidades de filtración del riñón. La sangre fluye a través de capilares muy pequeños en cada glomérulo y se filtra a través de la GBM para formar orina. El colágeno IV tiene la función de fortalecer y mantener unido la MBG. En individuos con síndrome de Alport, la MBG es inicialmente delgada y puede desarrollar rupturas microscópicas que permiten que las células sanguíneas se filtren a la orina, causando hematuria. Cuando el colágeno IV es anormal en las células de los glomérulos se depositan otras proteínas que provocan el engrosamiento de la MBG y, al mismo tiempo, deterioran la capacidad de la MBG para mantener las proteínas fuera de la orina, lo que se llama proteinuria. También se pueden producir daños adicionales, como la formación de tejido cicatricial (fibrosis) en los riñones. El daño a la MBG y a los riñones es progresivo, lo que provoca un empeoramiento de la función renal y, en muchos casos, eventualmente, insuficiencia renal.

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Frecuencia

Se estima que el síndrome de Alport afecta aproximadamente a 1 de cada 5000 a 10 000 personas de la población general en los Estados Unidos, lo que significa que aproximadamente 30 000 a 60 000 personas en los Estados Unidos padecen el trastorno. Se estima que el síndrome de Alport representa el 3% de los niños con enfermedad renal crónica y el 0,2% de los adultos con enfermedad renal terminal en los Estados Unidos. En XLAS, los hombres se ven más afectados que las mujeres. En las formas autosómicas del síndrome de Alport, los hombres y las mujeres se ven afectados con la misma gravedad.

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Diagnóstico

Se sospecha un diagnóstico de síndrome de Alport basado en la identificación de los síntomas característicos, un historial detallado del paciente y una evaluación clínica completa. El diagnóstico es más probable cuando la persona tiene antecedentes familiares de síndrome de Alport, insuficiencia renal sin causa conocida, pérdida auditiva temprana o hematuria. Una variedad de pruebas especializadas puede ayudar a confirmar un diagnóstico sospechoso.

El enfoque diagnóstico para confirmar un diagnóstico de sospecha de síndrome de Alport ha evolucionado durante la última década. Si bien los estudios de tejido (biopsia de riñón o piel) son muy útiles en la evaluación de pacientes con hematuria, las pruebas genéticas tempranas son cada vez más importantes. Cuando la información clínica y los antecedentes familiares sugieren un diagnóstico de síndrome de Alport, las pruebas genéticas, utilizando las técnicas de secuenciación del exoma completo o de próxima generación, pueden confirmar el diagnóstico, establecer el patrón de herencia y proporcionar información pronóstica útil. Varios laboratorios comerciales, así como algunos laboratorios hospitalarios, ofrecen pruebas genéticas para el síndrome de Alport, pero no todos son cubiertos por los seguros.

Cuando las pruebas genéticas no están disponibles o son inaccesibles, se realizan estudios de muestras de tejido (biopsias). Un diagnóstico de sospecha de XLAS puede confirmarse mediante una biopsia de piel. Se realiza una prueba específica conocida como inmunotinción en la muestra. Con la inmunotinción, se agrega a la muestra de piel un anticuerpo que reacciona contra las proteínas de la cadena alfa-5 del colágeno tipo IV. Esto permite a los médicos determinar si una proteína específica está presente y en qué cantidad. Normalmente, las cadenas alfa-5 se encuentran en muestras de piel, pero en los hombres con XLAS están casi ausentes. Las cadenas alfa-3 y alfa-4 no están presentes en la piel y, por lo tanto, las biopsias de piel no se pueden usar para diagnosticar ARAS o ADAS.

También se puede realizar una biopsia de riñón. Una biopsia renal puede revelar cambios característicos en el tejido renal, incluidas anomalías de la membrana basal glomerular (GBM) que pueden detectarse con un microscopio electrónico. La inmunotinción también se puede realizar en una muestra de biopsia de riñón. Además de detectar cadenas alfa-5, las muestras de riñón se pueden evaluar para determinar si las cadenas de colágeno tipo IV alfa-3 o alfa-4 están presentes y en qué cantidad.

El examen de muestras de orina (análisis de orina) puede revelar cantidades microscópicas o macroscópicas de sangre (hematuria) en la orina. La hematuria puede aparecer y desaparecer (intermitente) en algunos casos, especialmente en mujeres con XLAS o personas con ADAS. Si la enfermedad renal ha progresado, también se pueden detectar niveles elevados de proteína en las muestras de orina.

Las personas diagnosticadas con síndrome de Alport deben hacerse pruebas de audición que determinen el rango audible de una persona para los tonos y el habla (audiometría) y un examen ocular completo (oftalmológico).

En los casos en que uno de los padres tiene una anomalía genética conocida (es decir, madres heterocigóticas), el diagnóstico prenatal o el diagnóstico genético previo a la implantación (DGP) pueden ser opciones. El diagnóstico prenatal es posible mediante muestreo de vellosidades coriónicas (CVS) o amniocentesis. Durante el CVS, se extraen muestras de tejido fetal y se realizan pruebas enzimáticas (ensayos) en células de tejido cultivadas (fibroblastos) y/o glóbulos blancos (leucocitos). Durante la amniocentesis, se extrae y estudia una muestra del líquido que rodea al feto en desarrollo.

El PGD se puede realizar en embriones creados mediante fertilización in vitro. PGD se refiere a probar un embrión para determinar si tiene la misma anomalía genética que el padre. Las familias interesadas en esta opción deben buscar el consejo de un profesional certificado en genética.

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Tratamiento

El tratamiento del síndrome de Alport se dirige hacia los síntomas específicos en cada persona afectada. El tratamiento puede requerir de un equipo de especialistas que trabajen en conjunto y de forma coordinada, como pediatras, nefrólogos, audiólogos, oftalmólogos y otros profesionales de la salud para el mejor  tratamiento de un niño afectado. Se recomienda asesoramiento genético para las personas afectadas y sus familias. El apoyo psicosocial para toda la familia también es esencial.

Los medicamentos conocidos como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) se han utilizado para tratar a personas con síndrome de Alport. Los datos históricos (retrospectivos) sugieren que el tratamiento temprano con inhibidores de la ECA puede retrasar la progresión a la enfermedad renal terminal en hombres y mujeres con síndrome de Alport. Sin embargo, no es indicado para todas las personas afectadas y se deben considerar varios factores antes de comenzar la terapia, como la función renal inicial, los antecedentes familiares y los síntomas específicos presentes. Se debe considerar la terapia con inhibidores de la ECA en todos los pacientes con síndrome de Alport que tienen niveles elevados de proteína en la orina (proteinuria manifiesta). Estos medicamentos son medicamentos para la presión arterial que impiden (inhiben) que una enzima del cuerpo produzca angiotensina II. La angiotensina II es una sustancia química que actúa para estrechar los vasos sanguíneos y puede aumentar la presión arterial. Se ha demostrado que los inhibidores de la ECA en personas con síndrome de Alport reducen la proteinuria y retrasan la progresión de la enfermedad renal, lo que retrasa la aparición de la insuficiencia renal.

Algunas personas no mejoran o no pueden tolerar los inhibidores de la ECA. En estos casos, se pueden usar medicamentos conocidos como bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA). Los ARB evitan que la angiotensina II se una a los receptores correspondientes en los vasos sanguíneos.

En la literatura médica, se recomienda la terapia con inhibidores de la ACE o la terapia con ARB en personas con síndrome de Alport que muestran proteinuria manifiesta. Estas terapias también se pueden considerar en personas afectadas que tienen pequeñas cantidades de albúmina en la orina (microalbuminuria), pero que aún no han desarrollado proteinuria manifiesta. La albúmina es un marcador de enfermedad renal porque el riñón puede perder pequeñas cantidades de albúmina cuando se daña.

Aunque el tratamiento puede retrasar la progresión de la enfermedad renal en el síndrome de Alport, no existe una cura para el trastorno y hasta ahora no se ha demostrado que ningún tratamiento detenga por completo el deterioro renal. La tasa de progresión del deterioro renal en individuos con síndrome de Alport es muy variable. En muchas personas afectadas, la función renal finalmente se deteriora hasta el punto en que se requiere diálisis o un trasplante de riñón.

La diálisis es un procedimiento en el que se usa una máquina para realizar algunas de las funciones del riñón: filtrar los productos de desecho del torrente sanguíneo, ayudar a controlar la presión arterial y ayudar a mantener niveles adecuados de sustancias químicas esenciales como el potasio. La enfermedad renal en etapa terminal no es reversible, por lo que las personas requerirán un tratamiento de diálisis de por vida o un trasplante de riñón.

El trasplante de riñón ha mostrado excelentes resultados en el tratamiento de las personas afectadas. Algunas personas con síndrome de Alport necesitarán un trasplante de riñón en la adolescencia, mientras que otras pueden no necesitar un trasplante hasta que tengan entre 40 y 50 años. La mayoría de las mujeres con XLAS y algunas personas con síndrome ADAS nunca requerirán un trasplante. Si está indicado un trasplante de riñón, se debe tener sumo cuidado al seleccionar donantes de riñón emparentados vivos para asegurarse de que no se elijan personas afectadas. El síndrome de Alport no recurre en los trasplantes de riñón. Sin embargo, alrededor del 3% o menos de los pacientes trasplantados con Alport producen anticuerpos contra las proteínas de colágeno IV normales en el riñón trasplantado, lo que provoca una inflamación grave del trasplante (nefritis anti-GBM).

Los síntomas específicos asociados con el síndrome de Alport se tratan mediante pautas aceptadas de rutina. Por ejemplo, los audífonos se utilizan para tratar la pérdida auditiva cuando corresponde. Los audífonos suelen ser efectivos en personas con síndrome de Alport porque no pierden la capacidad de distinguir los diversos sonidos del habla entre sí, siempre que los sonidos se amplifiquen. La cirugía para extirpar las cataratas se realiza cuando es necesario.

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Investigaciones

Se han establecido registros del síndrome de Alport en varios países. Dos de los registros más grandes del síndrome de Alport se encuentran en los Estados Unidos, el Registro de tratamientos y resultados del síndrome de Alport (Registro del sindrome de Alport ) y en Europa, el Registro europeo de Alport (Registro europeo del síndrome de Alport ).

También se han establecido registros en el Reino Unido, Francia, Italia, Australia, China y otros países. Un registro es una base de datos especial que contiene información sobre personas con un trastorno específico o un grupo de condiciones. La recopilación de datos sobre trastornos raros puede permitir a los investigadores aumentar la comprensión de dichos trastornos, ampliar la búsqueda de tratamientos y acelerar los ensayos clínicos en opciones de tratamiento específicas. Se alienta a los médicos a enviar datos de su tratamiento de pacientes con síndrome de Alport.

El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre el síndrome de Alport  en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov.   Use el término “Alport syndrome” pare ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)

Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu

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Referencias

Kashtan CE, Ding J, Garosi G, Heidet L, Massella L, Nakanishi K, Nozu K, Renieri A, Rheault M, Wang F, Gross O. Alport syndrome: a unified classification of genetic disorders of collagen IV α345: a position paper of the Alport Syndrome Classification

Working Group. Kidney Int. 2018;93:1045-1051. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29551517

Savige, J, Colville D, Rheault MR et al. Alport Syndrome in Women and Girls. Clin J Am Soc Nephrol 2016;11:1713-1720. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27287265

Kashtan CE, Ding J, Gregory M, et al. Clinical practice recommendations for the treatment of Alport syndrome: a statement of the Alport Syndrome Recommendation Collaborative. Pediatr Nephrol. 2013;28:5-11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3505543/

Savige J, Gregory M, Gross O, et al. Expert guidelines for the management of Alport syndrome and thin basement membrane nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2013;24:364-375. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23349312

Fallerini C, Dosa L, Tita R, et al. Unbiased next generation sequencing analysis confirms the existence of autosomal dominant Alport syndrome in a relevant fraction of cases. Clin Genet. 2013; [Epub ahead of print]. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24033287

Temme J, Kramer A, Jager KJ, et al. Outcomes of males patients with Alport syndrome undergoing renal replacement therapy. Clin J Am Soc Nephrol. 2012;7:1969-1976. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3513741/

Kruegel J, Rubel B, Gross O. Alport syndrome — insights from basic and clinical research. Nat Rev Nephrol. 2013;9:170-178. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23165304

Noone D, Licht C. An update on the pathomechanisms and future therapies of Alport syndrome. Pediatr Nephrol. 2013;28:1025-1036. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22903660

Savige J. Alport syndrome: about time – treating children with Alport syndrome. Nat Rev Nephrol. 2012;8:375-378. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22641079

Gross O, Licht C, Anders HJ, et al. Early angiotensin-converting enzyme inhibition in Alport syndrome delays renal failure and improves life expectancy. Kidney Int. 2012;81:494-501. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22166847

Gross O, Friede T, Hilgers R, et al. Safety and efficacy of the ACE-inhibitor Ramipril in Alport syndrome: the double-blind, randomized, placebo-controlled, multicenter phase III EARLY PRO-TECT Alport trial in pediatric patients. ISRN Pediatr. 2012;2012:436046. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3395192/

Kashtan CE. Alport Syndrome. 2001 Aug 28 [Updated 2019 Feb 21]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2020. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1207/ Accessed Feb 13, 2020.

Kashtan CE. Long-term management of Alport syndrome in pediatric patients. Pediatric Health, Medicine and Therapeutics. 2013;4:41-45. Available at: https://www.researchgate.net/publication/274274059_Long-term_management_of_Alport_syndrome_in_pediatric_patients Accessed Feb 13, 2020.

Kashtan CE. Clinical manifestations, diagnosis and treatment of hereditary nephritis (Alport syndrome). UpToDate, Inc. last updated: Jun 26, 2019. Available at: https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-diagnosis-and-treatment-of-hereditary-nephritis-alport-syndrome Accessed Feb 13, 2020.

Meroni M, Sessa A. Alport Syndrome. Orphanet Encyclopedia, July 2007. Available at: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=63 Accessed Feb 13, 2020.

Meroni M, Sessa A. X-linked Diffuse Leiomyomatosis – Alport Syndrome. Orphanet Encyclopedia, July 2007. Available at: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=1018 Accessed Feb 13, 2020.

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Aprenda más

Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:

Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:

  • GeneReviews es un recurso internacional para médicos que proporciona información sobre condiciones hereditarias en un formato estandarizado, que cubre diagnóstico, manejo y asesoramiento genético para pacientes y sus familias. Cada capítulo está escrito por uno o más expertos en la afección o enfermedad específica y pasa por un riguroso proceso de edición y revisión por pares antes de publicarse en línea.
  • PubMed es un recurso gratuito donde se puede buscar artículos publicados de literatura médica. En la mayoría de los casos es posible ver los resúmenes del artículo y algunas veces se puede obtener la versión completa de un artículo de forma gratuita.
  • GARD, el Centro de Información de Enfermedades Genéticas y Raras.
  • Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) es un resumen completo y autorizado de genes humanos y fenotipos genéticos que está disponible gratuitamente. Debido a que OMIM está diseñado para ser utilizado principalmente por médicos y otros profesionales de salud, aunque sea abierta al público, la información es compleja y se recomienda a los usuarios que buscan información sobre una condición médica o genética personal que consulten con un médico calificado para obtener un diagnóstico y obtener respuestas a sus preguntas personales. Haga clic en cada subtipo.
  • MedlinePlus, el sitio en la red de la Biblioteca Nacional de la Salud.

Vea también nuestra página en inglés de NORD: Alport syndrome.

 

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Centros médicos con experiencia en mi enfermedad

Cuando se tiene una enfermedad rara o poco frecuente es muy importante encontrar a un médico que tenga experiencia en el diagnóstico y en el manejo.  De forma general, se recomienda que las personas con enfermedades raras busquen ser atendidas en centros médicos universitarios o terciarios ya que es más probable que los médicos que trabajan en estos centros hayan visto casos similares o tengan interés en la investigación, además de que cuentan con equipos de múltiples especialistas que trabajan en conjunto.

NORD tiene una lista de centros de excelencia en enfermedades raras que incluye muchos de los mejores centros médicos y académicos de los Estados Unidos.  Recomendamos que los pacientes compartan esta información con sus médicos para que sean referidos al centro más adecuado y conveniente. Esta lista está en expansión.

Para aprender más sobre NORD visite el siguiente enlace:  NORD en Español.

 Nota: El sitio web de la Organización Nacional de Enfermedades Raras (NORD), sus bases de datos y su contenido tienen derechos de autor de NORD. Ninguna parte del sitio web de NORD, las bases de datos o los contenidos pueden copiarse de ninguna manera, incluidos, entre otros, los siguientes: descarga electrónica, almacenamiento en un sistema de recuperación o redistribución con fines comerciales sin el permiso expreso por escrito de NORD.  Sin embargo, por la presente se otorga permiso para imprimir una copia impresa de la información sobre una enfermedad individual para su uso personal, siempre que dicho contenido no se modifique de ninguna manera y el crédito por la fuente (NORD) y el aviso de derechos de autor de NORD estén incluidos en la copia impresa. Cualquier otra reproducción electrónica u otras versiones impresas está estrictamente prohibida.

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Programas & Recursos

RareCare logo in two lines.

Programas de asistencia RareCare®

Programas de Asistencia Adicional

Programa de Asistencia MedicAlert

NORD y la Fundación MedicAlert se han asociado en un nuevo programa para brindar protección a pacientes con enfermedades raras en situaciones de emergencia.

Aprende más https://rarediseases.org/patient-assistance-programs/medicalert-assistance-program/

Programa de Apoyo Educativo de Enfermedades Raras

Asegurarse de que los pacientes y los cuidadores estén equipados con las herramientas que necesitan para vivir su mejor vida mientras manejan su condición rara es una parte vital de la misión de NORD.

Aprende más https://rarediseases.org/patient-assistance-programs/rare-disease-educational-support/

Programa de descanso para cuidadores raros

Este programa de asistencia, primero en su tipo, está diseñado para los cuidadores de un niño o adulto diagnosticado con un trastorno raro.

Aprende más https://rarediseases.org/patient-assistance-programs/caregiver-respite/

Organizaciones de pacientes


National Organization for Rare Disorders