Resumen
La deficiencia de timidina quinasa 2 (TK2D), también conocida como “síndrome de depleción del ADN mitocondrial, forma miopática” o “síndrome de depleción del ADN mitocondrial-2”, es un trastorno genético raro que afecta principalmente a los músculos.
Las personas afectadas tienen debilidad muscular en diversos grados, pero la gravedad, la edad de aparición y la progresión de la enfermedad varían de una persona a otra. El síntoma más común es la debilidad en los brazos y las piernas, que empeora con el tiempo. Otros síntomas frecuentes incluyen dificultades respiratorias, debilidad en los músculos oculares y problemas para masticar y tragar. Algunas personas pueden tener síntomas más graves a una edad temprana, mientras que otras pueden presentar una progresión más lenta de la enfermedad.
La TK2D es causada por cambios (variantes) en un gen llamado TK2, que es responsable de ayudar al correcto funcionamiento de las mitocondrias. Las mitocondrias son pequeñas estructuras dentro de las células que actúan como fábricas de energía, proporcionando la potencia necesaria para el funcionamiento del cuerpo. Se hereda de forma autosómica recesiva.
No hay cura todavía. El tratamiento se dirige a los síntomas que la persona afectada tenga.
La TK2D fue identificada por primera vez en 2001 en cuatro niños que presentaban una enfermedad muscular grave. Desde entonces, se han informado algunos casos en la literatura médica. Debido a que esta condición es tan rara y se descubrió recientemente, los médicos aún no comprenden completamente cómo progresa la enfermedad en cada paciente.
La TK2D se clasifica como una de las miopatías mitocondriales primarias (PMM), un grupo de enfermedades que afectan principalmente a los músculos debido a problemas en las mitocondrias. Las mitocondrias contienen su propio ADN único, llamado ADN mitocondrial (mtDNA), que les ayuda a generar energía. Cuando existe un problema en el gen TK2, la cantidad de mtDNA en las células musculares disminuye con el tiempo, lo que provoca una falta de energía en los músculos y, por lo tanto, una debilidad muscular progresiva.
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Sinónimos
- TK2D
- Síndrome de depleción del ADN mitocondrial 2
- Síndrome de depleción del ADN mitocondrial 2 (tipo miopático)
- MTDPS2
- Miopatía por depleción del ADN mitocondrial - relacionada con TK2
- Defecto de mantenimiento del ADN mitocondrial relacionado con TK2, forma miopática
- Síndrome de depleción del ADNmt, forma miopática
- Síndrome de depleción del ADN mitocondrial, forma miopática
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Subdivisiones
- Forma de inicio infantil (aparición temprana)
- Forma de inicio en la niñez
- Forma de inicio tardío
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Signos y Síntomas
Las señales y los síntomas de la deficiencia de timidina quinasa 2 (TK2D) pueden variar ampliamente de una persona a otra en cuanto a gravedad, edad de aparición y velocidad de progresión. La TK2D se clasifica en tres tipos principales según la edad en que aparecen los síntomas:
- TK2D de inicio infantil (antes del primer año de edad)
- TK2D de inicio en la niñez (entre 1 y 12 años)
- TK2D de inicio tardío (después de los 12 años)
TK2D de inicio infantil
Esta forma de TK2D es la más grave y comienza antes del primer año de vida. El crecimiento y desarrollo iniciales suelen ser normales en los bebés menores de un año. Los primeros síntomas pueden incluir:
- Bajo tono muscular (hipotonía)
- Debilidad muscular en brazos y piernas
- Dificultades para alimentarse
- Problemas respiratorios
Algunos bebés con TK2D también desarrollan encefalopatía, un trastorno cerebral que puede causar:
- Retrasos en el desarrollo
- Dificultades cognitivas (de aprendizaje)
- Pérdida de audición
- Convulsiones
Los síntomas empeoran rápidamente con el tiempo. La mayoría de los niños con esta forma nunca aprenden a caminar o pierden la capacidad de hacerlo poco después de empezar. Los músculos respiratorios se debilitan y la mayoría eventualmente requieren soporte ventilatorio para respirar. Muchos de los niños con TK2D de inicio infantil sobreviven sólo unos pocos años, principalmente debido a insuficiencia respiratoria.
TK2D de inicio en la niñez
Esta forma de TK2D aparece entre los 1 y 12 años y progresa más lentamente que la forma infantil. Los primeros síntomas suelen incluir:
- Debilidad muscular en brazos y piernas
- Debilidad en los músculos faciales, lo que provoca parálisis facial y caída de los párpados (ptosis)
- Dificultad para mover los ojos, conocida como oftalmoplejía externa progresiva (PEO)
La enfermedad progresa gradualmente y de manera lenta, pero la mayoría de los niños necesitarán una silla de ruedas antes de los 10 años. Los músculos respiratorios se debilitan y muchos niños requieren ventilación asistida para poder respirar. La esperanza de vida varía, pero muchos niños viven sólo hasta la adolescencia debido a insuficiencia respiratoria.
TK2D de inicio tardío
Este tipo de TK2D se desarrolla después de los 12 años y progresa más lentamente que las otras formas. Los primeros sintomas pueden incluir:
- Debilidad en los músculos de las extremidades, especialmente en los hombros, brazos, caderas y muslos (debilidad muscular proximal)
- La debilidad en los músculos del hombro puede hacer que el omóplato sobresalga (escápula alada)
- Debilidad en los músculos faciales, provocando caída de los párpados (ptosis)
- Dificultad para mover los ojos (oftalmoplejía externa progresiva o PEO)
- Dificultad para tragar y hablar
Los síntomas empeoran gradualmente con el tiempo, pero la mayoría de las personas no pierde completamente la capacidad de caminar. Muchas eventualmente necesitan dispositivos de asistencia para la movilidad. Los músculos respiratorios se debilitan y muchas personas requieren soporte ventilatorio. La mayoría de las personas con TK2D de inicio tardío viven entre 20 y 30 años después de la aparición de los síntomas, siendo la insuficiencia respiratoria la causa más común de muerte.
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Causas y Herencia
La deficiencia de timidina quinasa 2 (TK2D) es causada por variantes patogénicas en el gen TK2. Este gen produce una proteína llamada timidina quinasa 2, que ayuda a fabricar ciertos tipos de nucleótidos, los cuales son bloques fundamentales del ADN necesarios para mantener el ADN mitocondrial. Cuando el gen TK2 no funciona correctamente, la cantidad de ADN mitocondrial dentro de cada mitocondria disminuye con el tiempo. Como resultado, las mitocondrias pierden la capacidad de producir energía para las células del cuerpo, lo que causa debilidad muscular progresiva en las extremidades, el rostro, el aparato respiratorio y otras partes del cuerpo.
Herencia
La deficiencia de TK2D se hereda de forma autosómica recesiva. Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando una persona hereda una variante genética causante de una enfermedad (mutación o variante patogénica) de cada uno de sus padres. Si una persona recibe un gen normal y un gen mutado, será portadora de la enfermedad, pero por lo general no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan la variante genética y tengan un hijo afectado es del 25 % con cada embarazo. El riesgo de tener un hijo que sea portador como los padres es del 50 % con cada embarazo. La probabilidad de que un hijo reciba genes normales de ambos padres es del 25 %. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
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Frecuencia
Las enfermedades mitocondriales son raras, con una prevalencia estimada de 11.5 por cada 100,000 personas. Debido a su reciente caracterización y falta de conocimiento, se piensa que debe haber muchos casos de TK2D que no son diagnosticados, lo que dificulta saber su prevalencia exacta.
Sin embargo, basándose en la prevalencia de otras enfermedades mitocondriales, los investigadores estiman que la deficiencia de timidina quinasa 2 (TK2D) afecta entre 600 y 2,700 personas en los Estados Unidos. No parece haber una mayor frecuencia en ningún grupo étnico o sexo específico.
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Diagnóstico
La deficiencia de timidina quinasa 2 (TK2D) se diagnostica en base a los síntomas, el historial detallado del paciente, un examen clínico detallado y pruebas tanto de laboratorio. Las pruebas genéticas para identificar variantes en el gen TK2 pueden confirmar el diagnóstico.
Otras pruebas que pueden realizarse para respaldar el diagnóstico de TK2D incluyen la medición de creatina quinasa (CK), que generalmente está elevada en sangre. La electromiografía (EMG), un examen que evalúa como están trabajando los músculos y los nervios que los inervan, puede mostrar cambios en la función muscular (cambios miopáticos).
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Tratamiento
No existe una cura para la deficiencia de timidina quinasa 2 (TK2D). El tratamiento se centra en el manejo de los síntomas. Es importante que las personas afectadas tengan un equipo de especialistas, incluidos un neurólogo, un neumólogo y terapeutas físicos y ocupacionales. Algunas personas necesitan una silla de ruedas para la movilidad. Además, muchas personas con TK2D requieren soporte ventilatorio para ayudar con la respiración. El soporte ventilatorio consiste en el uso de un respirador o ventilador mecánico. Los ventiladores mecánicos son aparatos que funcionan como fuelles para permitir que el aire entre y salga de los pulmones.
Se recomienda el asesoramiento genético para las personas con TK2D y sus familias.
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Investigaciones
Una terapia en investigación que consiste en varias combinaciones de desoxirribonucleósidos ha demostrado mejorar los resultados en pacientes con TK2D. Los desoxirribonucleósidos son los bloques fundamentales del ADN mitocondrial. Además, se está considerando la terapia génica como un posible tratamiento para esta condición.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona vida información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta condición en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “: Thymidine Kinase 2 Deficiency” o “Mitochondrial DNA depletion syndrome, myopathic form” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu.
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Referencias
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