Última actualización:
June 01, 2022
Años publicados: 1987, 1988, 1990, 1991, 1993, 1996, 1997, 2001, 2010, 2013, 2017
NORD agradece profundamente a Herbert Bonkovsky, MD, Profesor Adjunto, Carolinas Medical Center, Cannon Research Center, y a la American Porphyria Foundation, por su colaboración en la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 9 de septiembre del 2024.
La porfiria variegata es un trastorno genético metabólico poco común, caracterizado por una función deficiente de la enzima protoporfirinógeno oxidasa (PPO o PPOX). Esta deficiencia provoca la acumulación de ciertas sustancias químicas llamadas porfirinas y precursores de porfirinas en el cuerpo, lo que a su vez puede generar una variedad de síntomas.
Los síntomas específicos pueden variar enormemente de una persona a otra. Algunas personas presentan síntomas cutáneos, otros síntomas neurológicos, y algunos pueden tener ambos. Los síntomas cutáneos más comunes incluyen ampollas y fragilidad de la piel expuesta al sol. Los síntomas neurológicos más comunes incluyen dolor abdominal, náuseas, vómitos, estreñimiento, dolor en las extremidades y debilidad, así como ansiedad, inquietud y convulsiones.
Es causada porcambios (mutaciones o variantes patogénicas) diferentes del gen PPOX y se han identificado muchas mutaciones diferentes en el gen PPOX en distintas familias con porfiria variegata. La mutación genética en una familia se hereda de forma autosómica dominante, pero muchas personas que heredan una mutación en el gen PPOX no desarrollan ningún síntoma (son asintomáticas).
La porfiria variegata es parte de un grupo de trastornos conocidos como porfirias. Las porfirias se caracterizan por niveles anormalmente altos de porfirinas o precursores de porfirinas en el cuerpo. Cada porfiria se debe a la deficiencia de una enzima diferente. Existen ocho enzimas en la vía para la producción de heme, que es parte de la hemoglobina y otras hemoproteínas. Hay al menos ocho tipos de porfiria.
Los síntomas asociados con los distintos tipos de porfiria varían según la enzima específica que esté deficiente. Es importante destacar que las personas que tienen un tipo de porfiria no desarrollan los otros tipos.
Las porfirias se clasifican generalmente en dos grupos: los tipos hepáticos y los tipos eritropoyéticos. En los tipos hepáticos, las porfirinas y sus precursores se originan en exceso en el hígado, mientras que en los tipos eritropoyéticos, provienen principalmente de la médula ósea, la parte interna de los huesos largos donde se fabrican las células de la sangre. La porfiria variegata es una forma hepática de porfiria.
En la porfiria variegata, se acumulan las sustancias llamadas protoporfirinógeno y coproporfirinógeno en el hígado debido a la deficiencia de PPOX. Estas sustancias son oxidadas a protoporfirina y coproporfirina, que luego son transportadas en la sangre y resultan en que la piel sea sensible a la luz solar. Los síntomas neurológicos están asociados con la acumulación de precursores de porfirinas, como el ácido delta-aminolevulínico (ALA) y el porfobilinógeno (PBG).
Los ataques agudos de porfiria variegata a menudo requieren hospitalización para controlar síntomas como dolor intenso, náuseas y vómitos. Se usan medicamentos fuertes para el dolor y medicamentos para controlar las náuseas. Los médicos también monitorean la debilidad muscular y los problemas respiratorios. Identificar y eliminar los factores desencadenantes, como cierto tipo de medicamentos, es clave para la recuperación.
Las señales y los síntomas y la gravedad de la porfiria variegata pueden variar considerablemente entre las personas afectadas. Es importante comprender que no todos los que padecen esta afección tendrán todos los síntomas enumerados. Algunas personas pueden permanecer asintomáticas durante la mayor parte de sus vidas, mientras que otras pueden desarrollar una combinación de problemas cutáneos y neurológicos. Los síntomas son raros antes de la pubertad.
Ataques neurológicos agudos
Estos ataques pueden ser graves y ocurrir sin síntomas cutáneos. Los síntomas comunes durante un ataque incluyen:
Los factores desencadenantes de ataques agudos incluyen:
En algunos casos, no se puede identificar un desencadenante específico.
Síntomas cutáneos crónicos
Estos son causados por fotosensibilidad, donde la piel es extremadamente sensible a la luz solar. Los síntomas incluyen:
Los síntomas cutáneos pueden ser menos comunes en personas que viven en climas no tropicales.
Las personas con porfiria variegata tienen un mayor riesgo de desarrollar:
Aunque en la mayoría de los casos los síntomas de la porfiria variegata aparecen después de la pubertad o en la edad adulta, se han descrito casos muy raros en los que los síntomas se desarrollan durante la infancia o la niñez. La mayoría de estos casos son homocigotos, es decir, las personas han heredado una mutación en las dos copias del gen PPOX, una de la madre y otra del padre. Los casos homocigotos pueden presentar desarrollo mental afectado y fotosensibilidad, pero los ataques agudos no son prominentes.
La porfiria variegata es causada por cambios (variantes patogénicas o mutaciones) en el gen PPOX.
El gen PPOX contiene las instrucciones para crear la enzima protoporfirinógeno oxidasa (PPOX), una de las ocho enzimas necesarias para la producción de heme. El heme es una porfirina que contiene hierro (hierro protoporfirina) y forma parte de muchas proteínas que contienen heme (hemoproteínas) en el cuerpo. Las hemoproteínas interactúan con el oxígeno y algunas están involucradas en el transporte de electrones y el metabolismo energético. La hemoglobina es la hemoproteína más conocida; se produce en la médula ósea, da color rojo a los glóbulos rojos y transporta oxígeno desde los pulmones a otros tejidos. Sin embargo, en la porfiria variegata, la médula ósea y la hemoglobina no son afectadas. En este trastorno, la vía del heme en el hígado, que produce heme para otras hemoproteínas importantes, es la que se ve alterada.
Las mutaciones del gen PPOX provocan niveles deficientes de la enzima PPOX, lo que a su vez interrumpe el proceso bioquímico para crear heme en el hígado. Esta interrupción causa la acumulación de porfirinas y precursores de porfirinas en el hígado, que luego se transportan a otras partes del cuerpo, afectando al sistema nervioso y la piel.
Una variedad de factores desencadenantes puede provocar ataques en personas con porfiria variegata. Muchos de estos factores actúan al aumentar la síntesis de heme en el hígado, lo que agrava la deficiencia de PPOX e incrementa la acumulación de porfirinas y precursores de porfirinas. Los desencadenantes incluyen ciertos medicamentos, hormonas (especialmente la progesterona), ingesta reducida de calorías y carbohidratos, alcohol y el estrés inducido por infecciones u otras enfermedades.
Herencia
Una mutación en el gen PPOX se hereda como un rasgo autosómico dominante dentro de una familia. Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando una sola copia de un gen alterado es suficiente para causar la enfermedad. El gen anormal puede ser heredado de cualquiera de los padres o puede ser el resultado de una nueva mutación (de novo) en la persona afectada. El riesgo de que un padre afectado transmita el gen alterado a un hijo es del 50% en cada embarazo, y el riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
En algunas personas, el trastorno se debe a una mutación genética espontánea (de novo) que ocurre en el óvulo o el esperma. En estos casos, el trastorno no es heredado de los padres.
Algunos informes sugieren que la porfiria variegata afecta más a mujeres que a hombres. Se estima que su incidencia en la población general europea es de aproximadamente 1 en 100,000 personas.
Este trastorno es más frecuente en Sudáfrica, en individuos de ascendencia holandesa debido a un efecto fundador. Este efecto ocurre cuando una pequeña población aislada de colonos (fundadores) se expande a lo largo de varias generaciones, lo que lleva a una alta prevalencia de un rasgo genético. La mayoría de las personas con porfiria variegata en Sudáfrica portan la misma mutación del gen PPOX y son descendientes de un colono holandés del siglo XVII. La incidencia de la porfiria variegata entre los caucásicos en Sudáfrica se estima en 1 a 3 por cada 1,000 personas.
Según la American Porphyria Foundation, en conjunto, todas las formas de porfiria afectan a menos de 200,000 personas en los Estados Unidos.
El diagnóstico de la porfiria variegata se sospecha en función de los síntomas y el examen de la piel, ya que ninguno de los síntomas es específico. Por lo tanto, el diagnóstico debe confirmarse mediante pruebas bioquímicas.
Para evaluar los síntomas neurológicos, se deben considerar otras porfirias agudas. Se debe obtener una muestra de orina para medir PBG, ALA y porfirinas totales. Si ninguna de estas está elevada, se puede excluir la porfiria aguda como causa de los síntomas. La medición de PBG es la más importante y específica para las porfirias agudas, pero puede estar menos elevada y volver a la normalidad más rápidamente después de un ataque de porfiria variegata en comparación con la porfiria aguda intermitente. La medición de porfirinas en orina total también es importante, aunque su elevación puede ocurrir en muchas otras condiciones médicas.
Cuando están presentes manifestaciones cutáneas con ampollas, las posibilidades incluyen porfiria cutánea tarda, coproporfiria hereditaria e incluso porfiria eritropoyética congénita. La medición de porfirinas en plasma y heces, y la determinación de la longitud de onda del pico de fluorescencia de las porfirinas plasmáticas, son útiles para diferenciar estas condiciones.
La longitud de onda de emisión máxima del espectro de fluorescencia del plasma diluido en una solución salina es única para cada tipo de porfiria. Esto permite diferenciar claramente entre porfiria variegata (PV), porfiria cutánea tardía (PCT) y protoporfiria eritropoyética (PPE), así como otras formas de porfiria.
La intensidad de la banda en el punto máximo de emisión está relacionada con la concentración de porfirinas en el plasma. A partir de esto, se ha definido un índice llamado Índice de Porfirinas Plasmáticas (IPP), que se calcula dividiendo el valor de máxima intensidad (IM) por el valor de intensidad en la línea de base en el punto máximo de emisión (Io).
Existe una relación directa entre las unidades de fluorescencia (UF), el IPP y la concentración de porfirinas en el plasma dentro de un rango amplio. Esto significa que el IPP no depende de cómo esté calibrado el equipo utilizado para medir. El IPP ha sido determinado tanto para personas sanas como para pacientes con los diferentes tipos de porfiria.
Los resultados permiten:
Se recomienda realizar pruebas genéticas moleculares para identificar la mutación del gen PPOX en todos los casos confirmados bioquímicamente de porfiria variegata. Las pruebas genéticas moleculares a veces son útiles cuando los síntomas han estado ausentes durante meses o años y las anomalías bioquímicas ya no están presentes. Conocer la mutación del gen PPOX en una familia permite que otros miembros se realicen pruebas confiables para detectar la misma mutación.
El tratamiento es específico para cada tipo de porfiria. Aunque actualmente no se puede tratar el defecto básico, se están haciendo grandes esfuerzos para tratar los mecanismos subyacentes que causan los síntomas.
Los ataques agudos en la porfiria variegata se tratan de la misma manera que en otras formas de porfiria. Durante un ataque agudo de porfiria, es importante comenzar con un tratamiento conservador (no invasivo) antes de pasar a opciones más agresivas como la infusión de heme (administración de heme o glucosa directamente en una vena). Esto funciona bloqueando la formación de la enzima ácido aminolevulínico sintasa, lo que limita la formación de porfirina en el hígado y la médula ósea. La duración del tratamiento inicial depende de la condición y de cómo responda la persona. Si los síntomas empeoran, se requiere un tratamiento inmediato con infusión de heme para prevenir daños en los nervios.
Los primeros pasos del tratamiento incluyen:
Si estos pasos no ayudan, se recomienda una infusión de heme intravenosa, como Panhematin, durante 3-14 días. Las infusiones de heme son importantes porque evitan que los ataques de porfiria empeoren y causen daños permanentes en los nervios. En los EE.UU., Panhematin es el tratamiento aprobado, pero un medicamento similar, hemo arginato (Normosang), se utiliza en Europa y Sudáfrica.
Durante el tratamiento con heme, los médicos pueden monitorear ciertos químicos en la orina (como ALA, PBG y porfirinas) para verificar si el tratamiento está funcionando. Es crucial que el médico siga las pautas de dosificación adecuadas, ya que administrar demasiado heme en una sola dosis puede causar problemas temporales en los riñones, aunque las dosis normales son generalmente seguras.
Si ocurren convulsiones durante un ataque, controlarlas puede ser complicado porque muchos medicamentos anticonvulsivos se procesan en el hígado y pueden empeorar el ataque. Los siguientes tratamientos son generalmente seguros para las convulsiones durante la porfiria:
Los médicos también controlarán cualquier desequilibrio en los electrolitos del cuerpo, lo que puede causar o empeorar las convulsiones. Para el control a largo plazo de las convulsiones, medicamentos como gabapentina pueden ser preferidos, ya que no son metabolizados por el hígado.
En 2019, la FDA aprobó Givlaari (givosiran), un medicamento diseñado para prevenir ataques de porfiria. Givlaari actúa reduciendo los niveles de una enzima hepática que desencadena estos ataques y ha demostrado reducir la frecuencia de los ataques en muchos casos.
La hospitalización es a menudo necesaria para manejar los síntomas graves de un ataque agudo, tales como:
Si el ataque es leve, la glucosa intravenosa (en que se inyecta la glucosa en una vena) puede ayudar, ya que funciona de manera similar al heme pero es menos potente. Sin embargo, la glucosa es solo una solución temporal hasta que se pueda administrar heme.
Después de un ataque agudo, es importante evitar cualquier cosa que pueda desencadenar episodios futuros. Los desencadenantes comunes incluyen ciertos medicamentos, estrés o ayuno. La American Porphyria Foundation proporciona una lista útil de medicamentos seguros o inseguros para personas con porfiria.
Para quienes tienen ataques frecuentes, existen tratamientos preventivos:
Si alguien con porfiria variegata desarrolla síntomas cutáneos crónicos, evitar la exposición al sol puede ayudar a prevenir los brotes. Usar ropa protectora (como sombreros y camisetas de manga larga) y bloqueadores solares opacos puede reducir el daño en la piel. Los bloqueadores solares tradicionales pueden no ser efectivos, por lo que es importante elegir productos específicamente diseñados para pacientes con porfiria. La suplementación con hierro puede causar un brote en la piel y debe administrarse preferentemente por vía intravenosa.
Dado que la porfiria es hereditaria, la asesoría genética puede ayudar a los pacientes y sus familias a comprender la condición y cómo podría afectar a las generaciones futuras.
Es una buena idea llevar una pulsera de alerta médica o una tarjeta de identificación en la cartera que indique la condición y cualquier medicamento que se deba evitar.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre la enfermedad en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “variegata porphyria” o un término más amplio “porphyria” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu
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Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
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En español:
Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
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