Última actualización:
3/13/2024
Años publicados: 1987, 1988, 1990, 1995, 1997, 2002, 2007, 2024
NORD agradece a Calvin Hawe y Kirsten Tunink, pasantes editoriales de NORD. Universidad de Notre Dame y David Wenger, PhD, Profesor Emérito de la Universidad Thomas Jefferson, por su ayuda en la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 1 de mayo del 2024.
La enfermedad de Krabbe hace parte de un grupo de enfermedades llamadas leucodistrofias, que son enfermedades genéticas raras que afectan la materia blanca del cerebro.
La enfermedad de Krabbe es causada por cambios (variantes patogénicas o mutaciones) en el gen GALC que tiene las instrucciones para fabricar (codificar) un tipo de proteína compleja, la enzima, llamada GALC.
Las variantes en el gen GALC resultan en la deficiencia de la enzima galactocerebrosidasa (GALC), que es una enzima que utiliza moléculas de agua para descomponer ciertas grasas (lípidos). Si estos lípidos no se descomponen hay deterioro de la cubierta protectora (vaina de mielina) que rodea los nervios del cerebro (desmielinización).
En las áreas afectadas del cerebro aparecen unas células globoides (en forma de esfera). que se acumulan y causan una variedad de síntomas neurológicos progresivos.
La enfermedad de Krabbe se hereda de forma autosómica recesiva.
Dependiendo de la edad en que comienzan los síntomas, las personas con la enfermedad de Krabbe pueden presentar deficiencias intelectuales, problemas de conducta, ceguera, sordera, parálisis de los músculos faciales (parálisis pseudobulbar), espasmos musculares y convulsiones.
La mayoría de las personas se diagnostican midiendo la actividad de la enzima GALC en las células blancas llamadas leucocitos, extraídos de una muestra de sangre. Una actividad muy baja podría indicar un diagnóstico de enfermedad de Krabbe. En algunos estados, el diagnóstico puede realizarse mediante pruebas de detección en recién nacidos.
Si los recién nacidos son diagnosticados antes de los 14 días, pueden hacerse un tratamiento temprano con trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH).
La enfermedad de Krabbe tiene cuatro subtipos según la edad de aparición: aparición infantil temprana o del lactante (<13 meses), inicio infantil tardío (13-36 meses), inicio en la adolescencia y inicio en la edad adulta. Mas o menos el 85% de las personas con enfermedad de Krabbe tienen el tipo de aparición infantil temprana.
Los síntomas específicos y la gravedad de la enfermedad de Krabbe varían de persona a persona.
La forma del lactante se divide en 3 fases. En la primera etapa, los síntomas incluyen:
En la segunda etapa puede haber:
En la tercera etapa pude haber:
En las formas infantil/ juvenil tardía (entre 1-16 años) y adulta (mayores de 16 años), los síntomas son muy diversos y la progresión es variable (generalmente más lenta en las personas de más edad).
Los síntomas específicos de inicio infantil incluyen:
Los síntomas de aparición tardía suelen incluir:
Las personas con enfermedad de Krabbe también pueden tener:
En las formas de inicio tardío, la enfermedad progresa a un ritmo más lento que en lactantes, y algunos adultos viven hasta la sexta década con síntomas leves.
La enfermedad de Krabbe es causada por cambios (llamados variantes patogénicas o mutaciones) en el gen GALC. Las variantes genéticas provocan una deficiencia de la enzima galactosilceramidasa. Esta enzima metaboliza la galactosilceramida, un componente de la cubierta grasa (vaina) que rodea los nervios y los protege (mielina).
El metabolismo adecuado de la galactosilceramida es muy importante para que puedan ser destruídas las membranas viejas y puedan ser creadas membranas de mielina nuevas y saludables, por lo que la acumulación de ciertos galactolípidos es tóxica para las células formadoras de mielina.
La mielina asegura una rápida transmisión de los impulsos nerviosos. Cuando la vaina de mielina se descompone o se rompe hay pérdida de la función neurológica.
La enzima GALC también aumenta (cataliza) la destrucción de la psicosina (galactosilesfingosina), una grasa (lípido) que es altamente tóxica que se forma cuando la mielina se esta haciendo, pero que debe ser destruída para que no se acumule. De esta forma, cuando hay deficiencia de la enzima GALC esto resulta en la acumulación de psicosina (galactosilesfingosina). Cuando la psicosina se acumula en las células del sistema nervioso central (oligodendrocitos) y en las células de Schwann del sistema nervioso periférico, se produce la destrucción de la mielina (desmielinización).
Los oligodendrocitos son un tipo de célula que forman la vaina de mielina del cerebro y la médula espinal. Las células de Schwann ayudan a separar y aislar las células nerviosas
Se han informado cientos de variantes causantes de enfermedades en el gen GALC. Las variantes que dan como resultado muy poco o ninguna actividad de la enzima GALC pueden resultar en que un niño nazca con la enfermedad de Krabbe infantil. Las variantes que permiten que se produzca una pequeña cantidad de actividad GALC pueden resultar en una forma más leve de la enfermedad de Krabbe.
Herencia
La herencia es autosómica recesiva. Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando una persona hereda una variante genética que causa una enfermedad de cada padre. Si una persona recibe un gen normal y un gen variante para la enfermedad, será portador de la enfermedad, pero normalmente no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan la variante genética y tengan un hijo afectado es del 25% con cada embarazo. El riesgo de tener un hijo portador como los padres es del 50% con cada embarazo. La probabilidad de que un niño reciba genes normales de ambos padres es del 25%. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
Se estima que 1 de cada 100.000 recién nacidos padece la enfermedad de Krabbe. La enfermedad más grave de inicio infantil ocurre en el 85%-90% de los pacientes. El 10%-15% de los pacientes tienen una enfermedad de aparición tardía, aunque este número ahora puede ser mayor según los datos de los programas estatales de detección de recién nacidos.
La enfermedad de Krabbe se puede diagnosticar analizando la actividad de la enzima GALC en glóbulos blancos (leucocitos) extraídos de una muestra de sangre o en las células de la piel (fibroblastos). También puede analizarse la actividad de la enzima en las células del líquido amniótico (mediante amniocentesis) durante el embarazo.
La amniocentesis es una prueba que se realiza durante el embarazo para diagnosticar ciertos trastornos genéticos, defectos congénitos y otros problemas de salud en un feto. El líquido amniótico es una sustancia transparente o amarillenta que rodea y protege al feto durante el embarazo y contiene células que entregan información importante sobre la salud del feto.
Algunos estados tienen programas de detección de recién nacidos que incluyen una prueba para medir la actividad de GALC. Si los resultados de las pruebas de detección de recién nacidos son positivos, los médicos deben seguir las pautas para los próximos pasos como se describe en la hoja ACT del Colegio Americano de Genética Médica.
En una prueba de detección de recién nacidos, la actividad de la enzima GALC se mide mediante una técnica llamada espectrometría de masas en tándem con cromatografía líquida (LC-MS/MS) que permite detectar un gran número de condiciones diferentes.
Cuando los resultados de las pruebas muestran una actividad GALC anormal deben ser hechas pruebas adicionales que incluyan la medición de la actividad GALC en leucocitos (células blancas de la sangre que combaten infecciones) de una pequeña muestra de sangre, la medición de los niveles de psicosina en la gota de sangre seca de la prueba de detección de recién nacidos o de los glóbulos rojos de la sangre y, posiblemente, pruebas genéticas que identifiquen variantes en el gen GALC.
Las personas de la población general pueden tener varios grados de actividad de la enzima GALC. Esto se debe a que hay variantes en el gen GALC que reducen la actividad de la enzima GALC, pero no causan enfermedades. Por este motivo, hay que medir los niveles de la psicosina para identificar a las personas con enfermedad de Krabbe.
Los niveles elevados de psicosina (>10 nmol/L) ayudan a confirmar el diagnóstico de enfermedad de Krabbe infantil. Una concentración de psicosina inferior a 2 nmol/L indica que la persona no tiene la enfermedad de Krabbe. Los valores entre 2 y 10 pueden indicar una forma de aparición tardía de la enfermedad de Krabbe.
Los niveles elevados de psicosina en gotas de sangre seca además de indicar que la persona tiene la enfermedad de Krabbe se utiliza como prueba de detección en recién nacidos cuando la actividad de GALC es baja.
Las pruebas genéticas del bebé que está en el útero pueden ser ofrecida para las parejas que tienen alto riesgo de tener hijos afectados. El diagnóstico antes del nacimiento ayuda a una intervención temprana y un tratamiento más exitoso.
Cuando se sospecha la enfermedad de Krabbe, los médicos realizan una evaluación neurológica además de las pruebas genéticas. Esto puede incluir exámenes de imágenes como una resonancia magnética (MRI) del cerebro, un electroencefalograma (EEG), una punción lumbar para la evaluación de las proteínas del líquido cefalorraquídeo y un examen clínico.
Se observa con frecuencia un aumento de proteínas en el líquido cefalorraquídeo (>72 mg/dl) en bebés con enfermedad de Krabbe infantil. La resonancia magnética es especialmente útil para evaluar la progresión de la enfermedad y la eficacia del tratamiento. Un EEG puede mostrar ondas cerebrales eléctricas anormales.
El tratamiento de la enfermedad de Krabbe se hace con un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), que, por lo general, se obtiene a partir de la médula ósea o del cordón umbilical.
Las personas que no tienen síntomas de la enfermedad se benefician más de este tratamiento, ya que inicialmente muestran un desarrollo casi normal con solamente algunos retrasos motores.
Sin embargo, los resultados de este tratamiento para personas con síntomas son variables y se basan en la edad y en la progresión de la enfermedad y en los síntomas. Por lo general, el TCMH no se recomienda para personas sintomáticas.
La eficacia del TCMH se puede evaluar midiendo los niveles de psicosina. Estos niveles disminuyen cuando el tratamiento es efectivo. Sin embargo, el TCMH retarda, pero no revierte la progresión de la enfermedad de Krabbe, incluso cuando se inicia en niños antes de que comiencen los síntomas.
Cuando el TCMH no es una opción o no es efectivo, el tratamiento es sintomático y de apoyo.
Los exámenes y pruebas de rutina pueden ayudar a los médicos a evaluar la progresión de la enfermedad y determinar el mejor tratamiento. Es posible que se necesiten numerosos especialistas, incluidos fisioterapeutas y terapeutas ocupacionales, para controlar con éxito los síntomas. Se han publicado informes basados en datos de varios estudios de historia natural de personas no tratadas.
Se ha sugerido que las personas afectadas eviten tomar medicamentos antipsicóticos, varios medicamentos juntos para las convulsiones y eviten las vacunas infantiles de rutina, ya que pueden empeorar los problemas neurológicos y activar la progresión de la enfermedad.
Actualmente se esta investigando la terapia genética para la enfermedad de Krabbe.
Se recomienda asesoramiento genético a las familias de pacientes con enfermedad de Krabbe.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta condición en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “Krabbe disease” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu
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Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
Vea también nuestra página en inglés de NORD: Krabbe disease.
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