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Última actualización: March 22, 2022
Años publicados: 1989, 1995, 1998, 2006, 2013, 2016
NORD agradece a Deborah L. Renaud, MD, Departamentos de Neurología y Pediatría, Mayo Clinic; Ann B. Moser, MA, Instituto de Investigación Hugo W. Moser, Instituto Kennedy Krieger; y Hugo Moser, MD, fallecido, exdirector del Centro de Investigación de Neurogenética del Instituto Kennedy Krieger, por su asistencia en la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 17 de agosto del 2023.
Las leucodistrofias son un grupo de enfermedades genéticas raras que afectan la materia blanca (vaina de mielina) del cerebro, de la medula espinal y de los nervios periféricos. La vaina de mielina es la cubierta protectora del nervio y los nervios no pueden funcionar normalmente sin ella. Cada tipo de leucodistrofia es causado por un cambio (mutación o variante patogénica) en un gen especifico y afecta una parte diferente de la vaina de mielina, lo que provoca una variedad de problemas neurológicos.
Vea el video (en inglés) sobre un estudio sobre las leucodistrofias.
Los síntomas de algunos tipos de leucodistrofia comienzan poco después del nacimiento, pero otros se desarrollan más tarde en la niñez o incluso en la edad adulta. Cada tipo de leucodistrofia afecta una parte diferente de la vaina de mielina, lo que resulta en una variedad de problemas neurológicos. La leucodistrofia puede causar problemas con el movimiento, la visión, la audición, el equilibrio, la capacidad para comer, la memoria, el comportamiento y el pensamiento. Las leucodistrofias son enfermedades progresivas, lo que significa que los síntomas de la enfermedad tienden a empeorar con el tiempo. Algunas leucoencefalopatías hereditarias tienen anomalías estables en la sustancia blanca.
El examen de imagen, la resonancia magnética nuclear (RMN), ha aumentado mucho el conocimiento de las enfermedades hereditarias de la sustancia blanca asociadas con la formación de mielina y la hipomielinización, además de las leucodistrofias clásicas. Se han definido nuevas entidades de enfermedades basadas en resonancias magnéticas y patrones clínicos a través de la colaboración de neurólogos de centros médicos de todo el mundo. Si bien la siguiente lista incluye muchos trastornos que se han descrito recientemente, no está completa ya que cada año se identifican nuevas leucodistrofias. Con los avances en la secuenciación del genoma completo, se encontrarán muchos más trastornos genéticos nuevos, incluidos los que afectan la materia blanca del cerebro.
Leucodistrofia autosómica dominante de inicio en adultos (ADLD)
La leucodistrofia autosómica dominante de aparición en adultos es causada por mutaciones en el gen LMNB1, que codifica la proteína de la lámina nuclear lamin B1.
Los síntomas comienzan entre los 40 a 50 años, con disfunción autonómica que incluye disfunción intestinal y vesical e hipotensión ortostática con mareos. Esto es seguido por dificultades motoras y de equilibrio que son lentamente progresivas. La resonancia magnética del cerebro muestra una extensa afectación de la sustancia blanca con preservación relativa de la sustancia blanca alrededor de las cavidades (ventrículos) del cerebro (periventricular). Puede haber daño (atrofia) de la médula espinal antes de las dificultades motoras.
No hay cura ni tratamiento específico, pero se puede hacer un tratamiento de apoyo para mejorar los síntomas.
Enfermedad de cuerpos de poliglucosano del adulto (APBD)
La enfermedad de cuerpos de poliglucosano del adulto (APBD, por sus siglas en inglés) es un trastorno genético raro causado por mutaciones en el gen GBE1 que resultan en la deficiencia de la enzima ramificadora de glucógeno. La deficiencia de la enzima resulta en la acumulación de cuerpos de poliglucosano en los músculos, nervios y otros tejidos del cuerpo. Los cuerpos de poliglucosano están compuestos de moléculas grandes y complejas a base de azúcar. APBD puede caracterizarse por la disfunción de los sistemas nerviosos central y periférico.
En personas con APBD, los síntomas y hallazgos asociados pueden incluir pérdida sensorial en las piernas; debilidad muscular progresiva de brazos y piernas; alteraciones de la marcha; dificultades urinarias progresivas; ocasionalmente deterioro cognitivo leve o demencia; deficiencias en el sistema nervioso autónomo; y/u otras anomalías.
La herencia de APBD es autosómica recesiva.
No hay cura todavía, pero se puede hacer un tratamiento de apoyo para mejorar los síntomas.
El síndrome de Aicardi-Goutieres es una enfermedad neurológica rara. El síndrome comienza como una encefalopatía temprana seguida de estabilización de los síntomas neurológicos. La neuroimagen muestra leucoencefalopatía (daño de la sustancia blanca del cerebro) con calcificaciones y atrofia cerebral. El análisis del líquido cefalorraquídeo revela linfocitosis crónica (recuento elevado de glóbulos blancos), y un aumento de INF-a y neopterina. La neopterina en el líquido cefalorraquídeo es útil para el diagnóstico de ciertos trastornos del metabolismo de los neurotransmisores. Una elevación en el líquido cefalorraquídeo puede ser útil para ayudar a diferenciar entre problemas inmunológicos y otras causas de enfermedades neurológicas.
El síndrome de Aicardi-Goutieres es causado por mutaciones en por lo menos 7 genes diferentes genes, TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, ADAR y IFIH1 y la enfermedad se puede clasificar en varios subtipos dependiendo del gen mutado. La herencia es autosómica recesiva en la mayoría de los casos. No hay cura todavía, pero se puede hacer un tratamiento de apoyo para mejorar los síntomas.
La enfermedad de Alexander es una leucodistrofia rara y progresiva que generalmente comienza en los bebés y en los niños pequeños, pero que también puede tener una aparición juvenil y adulta. La enfermedad de Alexander se caracteriza por cambios degenerativos de la sustancia blanca del cerebro causados por la falta de cantidades normales de mielina. El trastorno también está asociado con la formación de depósitos fibrosos anormales conocidos como «fibras de Rosenthal» en los procesos astrocíticos alrededor de los vasos sanguíneos pequeños y cuerpos de células astrocíticas (unas células del cerebro llamadas astrocitos) en ciertas regiones del cerebro y la médula espinal. Hay cuatro formas de la enfermedad dependiendo de la edad del comienzo y su gravedad (neonatal, infantil, juvenil y adulta).
La enfermedad de Alexander es causada por cambios (mutaciones) en el gen GFAP localizado en el cromosoma 17. La enfermedad se hereda de forma autosómica dominante pero la mayoría de los casos son el resultado de nuevas mutaciones en el gen que aparecen por la primera vez en la persona afectada, sin ser heredadas (mutaciones de novo). Actualmente, el tratamiento de la enfermedad de Alexander es sintomático y consiste en medicamentos anticonvulsivos para las convulsiones, tratamiento ortopédico y farmacológico de la espasticidad y soporte nutricional. Hay investigaciones para encontrar un tratamiento con base en la disminución de la expresión del gen GFAP.
CADASIL es un trastorno genético raro causado por una mutación en el gen del receptor NOTCH3 que se hereda de forma autosómica dominante. Esta condición se presenta con dolores de cabeza por migraña y accidentes cerebrovasculares múltiples en adultos, incluso adultos jóvenes, que no tienen problemas de salud. CADASIL a menudo progresa y causa deterioro cognitivo y demencia. Los síntomas de CADASIL resultan del daño de varios vasos sanguíneos pequeños, especialmente aquellos dentro del cerebro. La edad de aparición, la gravedad, los síntomas específicos y la progresión de la enfermedad varían mucho de una persona a otra, incluso entre miembros de una misma familia. CADASIL es un acrónimo que significa:
Enfermedad de Canavan
La enfermedad de Canavan es un trastorno neurológico hereditario raro causada por una mutación en el gen ASPA (Cromosoma 17p13-ter) que conduce a una deficiencia de la enzima aspartoacilasa. Se caracteriza por una degeneración esponjosa del cerebro y la médula espinal (sistema nervioso central). Los síntomas que aparecen en la primera infancia pueden incluir deterioro mental progresivo acompañado de pérdida del tono muscular, control deficiente de la cabeza, cabeza anormalmente grande (macrocefalia) y/o irritabilidad. Los síntomas aparecen en la primera infancia y generalmente progresan rápidamente. La enfermedad de Canavan se hereda de forma autosómica recesiva. Hay dos mutaciones comunes entre los judíos Ashkenazi (representan más del 97% de los alelos (copias del gen) en pacientes judíos con la enfermedad de Canavan). Las enfermedades recesivas son más comunes en comunidades en que hay alta consanguinidad debido a aislamiento y a costumbres endogámicas.
CARASIL es un trastorno autosómico recesivo raro causado por mutaciones en el gen HTRA1, que codifica la proteína HtrA serina peptidasa 1 (HTRA1) que se encuentra en muchos de los órganos y tejidos del cuerpo. Esta proteína es un tipo de enzima llamada serina proteasa, que tiene un centro activo que corta (escinde) otras proteínas en pedazos más pequeños. La enzima HTRA1 ayuda a descomponer muchos otros tipos de proteínas en el espacio que rodea a las células (la matriz extracelular).
La enzima HTRA1 también se adhiere (se une) a las proteínas de la familia del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) y ralentiza (inhibe) su capacidad para enviar señales químicas. Las proteínas TGF-β normalmente ayudan a controlar muchas funciones celulares importantes, incluido el crecimiento y la división (proliferación) de las células, el proceso por el cual las células maduran para hacer funciones específicas (diferenciación), el movimiento celular (motilidad) y la autodestrucción de células (apoptosis). La señalización de TGF-β también es importante en la formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis).
Las personas con CARASIL corren el riesgo de desarrollar múltiples accidentes cerebrovasculares, incluso si no tienen factores de riesgo cardiovascular (como hipertensión o colesterol alto). Los síntomas de CARASIL resultan del daño a varios vasos sanguíneos pequeños, especialmente aquellos dentro del cerebro.
Las personas con CARASIL pueden desarrollar una variedad de síntomas relacionados con la afectación de la sustancia blanca o la leucoaraiosis (cambios en la sustancia blanca profunda del cerebro, que se observan en la resonancia magnética). Estos síntomas incluyen aumento del tono muscular (espasticidad), signos piramidales (hiperreflexia, espasticidad, signo de Babinski) y parálisis pseudobulbar que comienza entre los 20 y 30 años. La parálisis pseudobulbar es un grupo de síntomas neurológicos que incluyen dificultades para masticar, tragar y hablar. Puede ocurrir un deterioro cognitivo y demencia. Más o menos la mitad de los casos tienen un episodio similar a un accidente cerebrovascular. La edad de inicio es de 20 a 50 años. CARASIL es un acrónimo que significa:
La xantomatosis cerebrotendinosa (CTX) es un trastorno genético causado por mutaciones en el gen del esterol 27-hidroxilasa (CYP27A1), lo que resulta en una deficiencia de la enzima mitocondrial esterol 27-hidroxilasa. La falta de esta enzima evita que el colesterol se convierta en un ácido biliar llamado ácido quenodexoycólico. De esta forma, los depósitos ricos en lípidos que contienen colestanol y colesterol se acumulan en las células y membranas nerviosas y causan daño al cerebro, la médula espinal, los tendones, el cristalino del ojo y las arterias.
Las personas afectadas tienen cataratas durante la infancia y tumores grasos benignos (xantomas) de los tendones durante la adolescencia. Hay problemas neurológicos progresivos en la edad adulta, como parálisis, ataxia y demencia y la enfermedad coronaria es común.
Hasta la fecha se han informado más de 300 pacientes con CTX en todo el mundo y se han identificado unas 50 mutaciones diferentes en el gen CYP27A1. Casí todas las mutaciones resultan en la ausencia o en la inactividad del esterol 27-hidroxilasa. La enfermedad se hereda de forma autosómica recesiva.
La terapia dietética con el ácido biliar, ácido quenodesoxicólico, corrige muchos de los síntomas de CTX; mientras antes se diagnostique y se trate esta enfermedad, mejores son los resultados. La actividad del colesterol 7 alfa-hidroxilasa, la enzima limitante de la velocidad en la síntesis de ácidos biliares, se normaliza con esta terapia de dieta y por eso hay una reducción en el desarrollo de xantomas.
Ataxia infantil con hipomielinización cerebral
La ataxia infantil con hipomielinización cerebral (CACH), también conocida como enfermedad de sustancia blanca evanescente (EVWMD), es una leucodistrofia autosómica recesiva que se caracteriza por un deterioro progresivo de la función motora y del habla durante los primeros cinco años de vida. Los síntomas clínicos suelen comenzar en los primeros años de vida, después de un desarrollo temprano normal o levemente retrasado.
Los síntomas de presentación comunes incluyen ataxia y convulsiones. El curso es crónico y progresivo con declive episódico después de fiebre, traumatismo craneoencefálico o cuando hay algún susto.
Las personas afectadas, en general, sobreviven solamente unos pocos años después del inicio de los síntomas, aunque el curso es variable incluso entre pacientes con mutaciones similares (en la misma subunidad del gen eIF2B).
En los raros informes de VWMD de inicio en adultos, la presentación típica consiste en deterioro cognitivo, parálisis pseudobulbar y paraparesia espástica (parálisis y rigidez de brazos y piernas) progresiva. Se ha notado que en muchos casos de VWMD hay insuficiencia ovárica, denominada «ovarioleucodistrofia». VWMD puede ser una de las leucoencefalopatías hereditarias más comunes, aunque aún no se conoce su incidencia exacta.
La VWMD es causada por mutaciones en los cinco genes elF2B que codifican las cinco subunidades del factor de iniciación eucariota 2B (eIF2B), que está implicado en la producción (síntesis) de proteínas y su regulación. En esta enfermedad hay una deficiencia en la maduración de los astrocitos que resulta en una mayor susceptibilidad de la sustancia blanca al estrés celular. A pesar de que el gen eIF2B es importante para todas las células, su defecto provoca un daño selectivo de la sustancia blanca y, en algunos casos, solamente de los ovarios. Puede ser que la capacidad de la glía para regular la actividad de eIF2 sea un mecanismo de protección en respuesta a condiciones de estrés.
La enfermedad de Fabry es un trastorno lisosomal progresivo ligado al cromosoma X debido al déficit o ausencia de actividad de la enzima lisosomal “alfa-galactosidasa A” causada por mutaciones del gen GLA. La deficiencia de la enzima alfa-galactosidasa (alfa-GAL), que tiene la función de metabolizar un ácido grasoso llamado «globotriaosilceramida» o “GL3″ resulta en que el GL-3 se acumule dentro de las estructuras celulares llamadas lisosomas y hace que los lisosomas no funcionen de forma correcta, lo que resulta en isquemia y fibrosis tisular.
La forma clásica de la enfermedad que se presenta en varones sin actividad enzimática detectable se caracteriza por episodios de dolor severo en las extremidades (acroparestesias), lesiones de los vasos sanguíneos de la piel (angioqueratomas), opacidad de la córnea del ojo (cataratas), problemas del sudor, como sudar mucho (hiperhidorsis) o poco (hipohidrosis), enfermedad del corazón, y del sistema nervioso central (cerebro y medula espinal). Los hallazgos de la resonancia magnética incluyen anomalías de la sustancia blanca y accidente cerebrovascular. Por el contrario, las personas con formas leves de la enfermedad de Fabry (mujeres portadoras y hombres con actividad residual de alfa-galactosidasa) pueden permanecer sin síntomas hasta la edad adulta tardía.
La incidencia de la enfermedad de Fabry se estima en 1/100 000; sin embargo, con el uso de las nuevas pruebas de detección en recién nacidos, se cree que se podrá saber la verdadera incidencia de la enfermedad.
El tratamiento actual se hace con alfa-galactosidasa A recombinante (alfa-Gal A), la enzima que es deficiente en pacientes con enfermedad de Fabry, y clorhidrato de migalastat, que se acopla a ciertas formas inestables de la enzima alfagalactosidasa A, estabilizándola. Esto permite que la enzima se transporte a zonas de la célula en la que puede descomponer la GL3.
La fucosidosis es una enfermedad rara que se caracteriza por la deficiencia de la enzima lisosomal alfa-L-fucosidasa, que se requiere para descomponer (metabolizar) ciertos compuestos complejos (por ejemplo, glicolípidos que contienen fucosa o glicoproteínas que contienen fucosa).
La fucosa es un tipo de azúcar esencial que el cuerpo requiere para realizar ciertas funciones, sin embargo, cuando la fucosa se acumula, por la incapacidad del cuerpo en metabolizarla, la fucosa se acumula en varios tejidos del cuerpo y los daña.
En la fucosidosis existe un deterioro neurológico progresivo, anomalías de la piel, retraso en el crecimiento, enfermedad esquelética y engrosamiento de los rasgos faciales. Los síntomas y la gravedad de la fucosidosis son muy variables y se cree que el trastorno representa un espectro de enfermedades en el que las personas con casos leves viven hasta la tercera o cuarta décadas y en los casos graves pueden desarrollar complicaciones muy graves en la niñez temprana. La hipomielinización (poca mielina) se puede notar en la resonancia magnética del cerebro.
La fucosidosis pertenece a un grupo de enfermedades conocidas como trastornos de almacenamiento lisosomal. Los lisosomas son partículas localizadas dentro de las células que funcionan como unidades digestivas primarias. Las enzimas dentro de los lisosomas descomponen o digieren nutrientes particulares, como ciertas grasas y carbohidratos. Los niveles bajos o la inactividad de la enzima alfa-L-fucosidasa conducen a la acumulación anormal de compuestos que contienen fucosa en los tejidos de las personas con fucosidosis. La fucosidosis se hereda de forma autosómica recesiva.
La gangliosidosis GM1 es una enfermedad causada por mutaciones en el gen GLB1 que resulta en la deficiencia de la enzima lisosomal ß-galactosidasa. Se han descrito más de 100 mutaciones. La ß-galactosidasa hidroliza el residuo de ß-galactosilo del gangliósido GM1, glicoproteínas y glucosaminoglucanos. La deficiencia de ß-galactosidasa da como resultado el acumulo de estas sustancias dentro de los lisosomas, particularmente en el sistema nervioso central (SNC).
Se han descrito tres tipos de gangliosidosis GM1. La gangliosidosis tipo 1 o GM1 infantil comienza antes de los 6 meses de edad con hipotonía rápidamente progresiva (tono corporal bajo) y deterioro del SNC que puede ser mortal entre 1 y 2 años. La gangliosidosis GM1 tipo II o infantil tardía/juvenil se presenta con retraso en el desarrollo cognitivo y motor entre los 7 meses y los 3 años y tiene una progresión lenta. La gangliosidosis GM1 de inicio en adultos se presenta entre los 3 y los 30 años con un trastorno extrapiramidal progresivo. Los hallazgos de la resonancia magnética incluyen mielinización retardada, anomalías difusas de la sustancia blanca y señal anormal en los ganglios basales. Se hereda de forma autosómica recesiva.
No existe un medicamento, o cura para la gangliosidosis GM1. El manejo se hace para mejorar los síntomas que la persona afectada tenga para mejorar la calidad de vida, y puede incluir una dieta cetogénicapara la epilepsia y medicamentos anticonvulsivos para aliviar las convulsiones.
La aciduria L-2-hidroxiglutárica es un trastorno autosómico recesivo raro. Es causada por mutaciones en el gen L2HDGH que resulta en una deficiencia de la actividad de la enzima llamada L-2-hidroxiglutarato deshidrogenasa, que es una enzima mitocondrial que convierte L-2 hidroxiglutarato en a-cetoglutarato. Los exámenes de laboratorio en la aciduria L-2-hidroxiglutárica muestran niveles muy elevados de ácido L-2-hidroxiglutárico en la orina y en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y niveles elevados del aminoácido lisina.
Las señales y síntomas pueden incluir grados variables de retraso psicomotor y del habla seguido de un trastorno neurodegenerativo lentamente progresivo con deterioro cognitivo. La resonancia magnética demuestra una imagen característica en que hay una intensidad de señal anormal en la sustancia blanca subcortical bilateralmente con predominio frontal y afectación de las estructuras cerebrales, globo pálido, caudado y putamen bilateralmente, así como del núcleo dentado. Se ha descrito un aumento del riesgo de tumores cerebrales.
La enfermedad de Krabbe, también conocida como leucodistrofia de células globoides, es un trastorno de almacenamiento de lípidos, causado por mutaciones en el gen GALC que resulta en una deficiencia de la enzima lisosomal galactocerebrosidasa (GALC). La enzima GALC es necesaria para la degradación (metabolismo) de los esfingolípidos galactosilceramida y psicosina (galactosil-esfingosina). Cuando estos esfingolípidos no son metabolizados, se produce un daño de la vaina de mielina que rodea los nervios del cerebro (desmielinización) y aparecen células globoides características en las áreas afectadas del cerebro.
Las características de la enfermedad de Krabbe incluyen disfunción neurológica progresiva con irritabilidad, regresión del desarrollo, tono corporal anormal, convulsiones y neuropatía periférica. La resonancia magnética puede parecer normal al principio, pero con el tiempo, demuestra anomalías difusas de la sustancia blanca. Se han descrito más de 75 mutaciones en el gen GALC.
Se cree que los síntomas pueden variar de acuerdo con el tipo de mutación especifica (correlación genotipo-fenotipo), pero solamente se ha identificado una deleción común de 30 kb que parece predecir un inicio temprano de la enfermedad y un alelo G809A compatible con el inicio juvenil o adulto.
La incidencia de la enfermedad de Krabbe se ha estimado en 1 en 100 000. Entre el 85% a 90% de los pacientes tienen la forma infantil temprana, aunque los resultados recientes de las pruebas de detección en recién nacidos sugieren que una mayor proporción de pacientes puede tener formas de aparición tardía.
La enfermedad de Krabbe se hereda de forma autosómica recesiva.
El trasplante temprano de células madre hematopoyéticas atenúa el curso clínico de la enfermedad de Krabbe infantil y prolonga la supervivencia, pero no es curativo.
Leucoencefalopatía megalencefálica con quistes subcorticales
La leucoencefalopatía megalencefálica con quistes corticales (MLC) es una enfermedad genérica rara, que inicialmente se presenta con macrocefalia (aumento del tamaño de la cabeza) y por retraso motor leve que es seguido de un deterioro motor gradual con ataxia y espasticidad. Las habilidades cognitivas están relativamente preservadas, pero pueden ocurrir convulsiones en esta forma clásica.
La leucoencefalopatía megalencefálica clásica con quistes subcorticales (MLC) es causada con mayor frecuencia por mutaciones en los genes MLC1 o HEPACAM y se hereda de forma autosómica recesiva.
En raras ocasiones, el MLC clásico puede ser heredado de forma autosómica dominante causado por una mutación en el gen GPRC5B (la mayoría de las veces, esta enfermedad no es heredada, sino que ocurre por la primera vez en la persona afectada (mutación de novo).
El tipo de MLC no clásico, que mejora con el tiempo, es causado por mutaciones en el gen HEPACAM y es heredada de forma autosómica dominante (solamente una copia del gen HEPACAM es mutada). Las personas afectadas con este tipo son las que pueden mejorar más frecuentemente en comparación con los otros casos. Tanto los síntomas y las imágenes de la resonancia magnética se normalizan y en algunos casos estas mutaciones HEPACAM pueden causar macrocefalia familiar benigna sin otros problemas. En otras familias con mutaciones del gen HEPACAM dominantes, los pacientes tenían macrocefalia y discapacidad intelectual con o sin autismo. En la resonancia magnética se ven anomalías difusas de la sustancia blanca y también se pueden ver quistes en la región temporal anterior del cerebro.
En raras ocasiones, el tipo de MLC que mejora con el tiempo es causado por variantes patogénicas bialélicas en el gen AQP4 y se hereda de forma autosómica recesiva.
La enfermedad es causada por mutaciones en el gen MLC1 en el 80% de los casos, y por mutaciones en el gen HEPACAM en la mayor parte de los otros casos.
La leucodistrofia metacromática es una enfermedad de almacenamiento lisosomal autosómica recesiva causada por mutaciones en los genes ARSA y PSAP, que resultan en la deficiencia de una enzima llamada arilsulfatasa A (ASA). La deficiencia de ASA resulta en la acumulación de una sustancia grasa conocida como sulfatida, un tipo de esfingolípido (un tipo de lipidio- grasa- que está en las membranas de las células), en el cerebro y otras áreas del cuerpo (hígado, vesícula biliar, riñones y/o bazo). La mielina se destruye en áreas del sistema nervioso central y los nervios periféricos debido a la acumulación de sulfatida.
Los síntomas de la leucodistrofia metacromática pueden incluir convulsiones, cambios de personalidad, espasticidad, demencia progresiva, parestesias (sensaciones anormales) dolorosas, trastornos del movimiento (motores) que progresan a parálisis y/o discapacidad visual que puede resultar en ceguera.
Hay formas infantiles, juveniles y adultas de leucodistrofia metacromática y se cree que hay variaciones en los síntomas de acuerdo a la mutación especifica (correlación genotipo-fenotipo). Los pacientes con mutaciones que afectan las dos copias del gen ARSA o PSAP no tienen ninguna actividad de la enzima ASA y padecen la forma infantil tardía mientras que las personas con la forma juvenil tienen más actividad enzimática residual.
No hay cura todavía. El trasplante de células madre hematopoyéticas (también llamado de trasplante de médula ósea), en que las células saludables que vienen de la médula ósea de un donante se inyectan en el paciente puede retrasar la progresión de la enfermedad, en especial, en casos en que no hay síntomas neurológicos o cuando estos síntomas son muy leves. En los estudios de laboratorios se han producido ratones deficientes en ASA, lo que ha llevado a una mejor comprensión del proceso de la enfermedad y a la búsqueda de un tratamiento con el reemplazo enzimático y la terapia génica
Deficiencia múltiple de sulfatasa
La deficiencia múltiple de sulfatasa (MSD, por sus siglas en inglés) es una leucodistrofia muy rara en la que todas las enzimas sulfatasa conocidas (que se cree que son siete) son deficientes o no funcionan debido a mutaciones en el gen SUMF1.
Los síntomas principales incluyen rasgos faciales ligeramente toscos, sordera y agrandamiento del hígado y del bazo (hepatoesplenomegalia). Pueden ocurrir anomalías del esqueleto, como curvatura de la columna (cifosis lumbar) y del esternón. La piel suele estar seca y escamosa (ictiosis). Antes de que se noten los síntomas, los niños con este trastorno generalmente se desarrollan más lentamente de lo normal. Es posible que no aprendan a caminar o hablar tan rápido como otros niños.
Los bebés afectados presentan pérdida de las funciones sensoriales y motoras debido a la desmielinización del sistema nervioso central (SNC) y de los nervios periféricos. También se presentan discapacidad intelectual, hepatoesplenomegalia, facies tosca y opacidad corneal. La ictiosis y los cambios esqueléticos son debidos a deficiencias enzimáticas de esteroide sulfatasa (ictiosis ligada al cromosoma X) y arilsulfatasa E (condrodisplasia punctata), respectivamente. La combinación única de neurodegeneración, rasgos faciales toscos, hepatoesplenomegalia e ictiosis no se observa en otros trastornos neurológicos con ictiosis. Sin embargo, como estos problemas muchas veces no aparecen al mismo tiempo, sino que, en secuencia, el diagnóstico se puede retrasar.
Enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher
La enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, también conocida como paraplejía espástica ligada al cromosoma X, es un trastorno hereditario raro que afecta al sistema nervioso central y que se asocia con la falta de vaina de mielina. Muchas áreas del sistema nervioso central pueden verse afectadas, incluidas las partes profundas del cerebro (subcortical), el cerebelo y/o el tronco encefálico.
Los síntomas pueden incluir deterioro de la capacidad para coordinar el movimiento (ataxia), espasmos musculares involuntarios (espasticidad) que resultan en movimientos lentos y rígidos de las piernas, retrasos en alcanzar hitos del desarrollo, pérdida de habilidades motoras y deterioro progresivo de la función intelectual. Los síntomas de la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher (PMD) suelen ser lentamente progresivos. Se han identificado varias formas del trastorno, incluida la PMD clásica ligada al cromosoma X; PMD infantil aguda (o connatal); y PMD de inicio en adultos (o de inicio tardío).
Varios tipos de mutaciones del gen de la proteína 1 de proteolípidos ligados al cromosoma X (PLP1) que incluyen cambios en el número de copias del gen mutadas, mutaciones puntuales (alteración genética causada por la sustitución de un solo nucleótido por otro nucleótido) e inserciones o deleciones de unas pocas bases resultan en un espectro clínico que va desde la PMD neonatal más grave hasta la forma espástica menos grave, paraplejía 2 (SPG2). Los nucleótidos adenina (A), timina (T), guanina (G) y citosina (C) son los cuatro elementos fundamentales del material genético (ADN) que forman pares de bases (A con T y G con C) mediante enlaces químicos que unen las dos cadenas del ADN. Los genes son segmentos pequeños de ADN que contienen información genética específica.
La forma más común de PMD es causada por una duplicación del gen PLP1 y afecta a los varones. Los signos de PMD incluyen movimientos rápidos e involuntarios de los ojos (nistagmo), hipotonía, temblores, titubeo, ataxia (dificultad de movimiento), espasticidad, movimientos de atetosis (movimientos ralentizados, sin dirección, e involuntarios con en manos, pies, rostro, lengua y cuello) y deterioro cognitivo.
Los principales hallazgos en SPG2 son debilidad en las piernas y espasticidad.
No hay cura todavía. La terapia de apoyo para pacientes con PMD/SPG2 incluye medicamentos para convulsiones y espasticidad; fisioterapia, ejercicio y aparatos ortopédicos para el control de la espasticidad; cirugía de contracturas y escoliosis; gastrostomía para disfagia severa; asientos adecuados para sillas de ruedas, fisioterapia y aparatos ortopédicos para prevenir o mejorar los efectos de la escoliosis; educación especial; y dispositivos de ayuda para la comunicación.
Se ha descrito una afección autosómica recesiva similar a la PMD clásica, “enfermedad similar a PMD”, debido a mutaciones en el gen GJA12 que afecta tanto a hombres como a mujeres.
Leucodistrofias relacionadas con Pol III
Las leucodistrofias relacionadas con Pol III comprenden un grupo de 5 leucodistrofias hipomielinizantes que incluyen:
Estas condiciones se presentan con diversas combinaciones de disfunción motora, dientes anormales e hipogonadismo hipogonadotrópico, en que no se producen hormonas sexuales debido a problemas en la hipófisis o hipotálamo.. La resonancia magnética del cerebro demuestra hipomielinización. Las leucodistrofias relacionadas con Pol III son causadas por mutaciones en los genes POLR3A o POLR3B.
Se heredan de forma autosómicas recesivas
La enfermedad de Refsum, también llamada neuropatía sensitivomotora hereditaria tipo IV, es una leucodistrofia autosómica recesiva en la que la vaina de mielina no crece. En el 90% de los casos, el trastorno es causado a mutaciones en el gen PHYH que codifica la enzima llamada peroxisomal fitanoil-CoA hidroxilasa que es responsable de la oxidación alfa del ácido fitánico. Las mutaciones resultan en la acumulación de un ácido graso llamado ácido fitánico en la sangre y en los tejidos.
En el 10% de los casos se tiene una mutación en el gen peroxisomal, Pex7, que es necesario para que la enzima fitanoil-CoA hidroxilasa sea llevada a los peroxisomas.
La enfermedad de Refsum se caracteriza por pérdida progresiva de la visión (retinitis pigmentosa); enfermedad nerviosa degenerativa (neuropatía periférica); falta de coordinación muscular (ataxia); y piel seca, áspera y escamosa (ictiosis).
El tratamiento con una dieta baja en ácido fitánico y la evitación de alimentos como el pescado de agua fría, los productos lácteos y las carnes de rumiantes que contienen ácido fitánico pueden ser beneficiosos. La plasmaféresis y el medicamento inhibidor de la lipasa intestinal, Orlistat, pueden disminuir los niveles de ácido fitánico en la sangre. Sin embargo, estas terapias, si bien logran disminuir los síntomas neurológicos, no previenen la progresión lenta de la retinosis pigmentaria.
La enfermedad de Salla es una enfermedad genética rara causada por mutaciones en el gen SLC17A5. que resulta en que la sustancia llamada ácido siálico no pueda ser transportada bien en los tejidos del cuerpo. De esta forma, el ácido siálico libre (ácido N-acetilneuramínico) se acumula en las estructuras de las células llamados lisosomas de varios tejidos.
En la forma grave, el trastorno infantil por almacenamiento de ácido siálico libre, los afectados no viven mucho tiempo. La enfermedad de Salla, es más común en personas de ascendencia finlandesa y tiene una amplia variabilidad de síntomas.
La mayoría de los niños afectados, entre los 3 y los 9 meses de edad, presentan bajo tono muscular (hipotonía), dificultad para coordinar los movimientos (ataxia), hitos motores retrasados y nistagmo transitorio. El retraso cognitivo y el deterioro motor lento ocurren después de la segunda a la tercera década de vida. Puede haber neuropatía periférica (un conjunto de síntomas causado por el daño a los nervios que se encuentran fuera del cerebro y la médula espinal) que empeora la discapacidad motora.
Los hallazgos de la resonancia magnética muestran hipomielinización con mielinización mínima o muy lenta. La mielina está presente en la cápsula interna y suele ser normal en el cerebelo, la parte del sistema nerviosos que controla el movimiento. La estructura cerebral, el cuerpo calloso, suele ser delgado.
El tratamiento para la enfermedad de Salla es de apoyo y no hay cura todavía.
El síndrome de Sjögren-Larsson (SLS) es causado por mutaciones en el gen ALDH3A2 que codifica la enzima aldehído graso deshidrogenasa. Se han identificado más de 70 mutaciones diferentes en el gen ALDH3A2 en pacientes con SLS que provienen de unas 120 familias diferentes. La enzima aldehído graso deshidrogenasa es necesaria para la oxidación de aldehídos y alcoholes de cadena larga a ácidos grasos. De esta forma, la deficiencia de esta enzima conduce a la acumulación de estos lípidos, lo que resulta en un aumento de los lípidos inflamatorios, los leucotrienos, en la piel y el cerebro, que se cree que son los responsables directos de los síntomas de la ictiosis y el retraso en la mielinización.
Aproximadamente el 70% de los pacientes con SLS nacen prematuros, muy probablemente debido a la excreción fetal de lípidos y leucotrienos anormales que causan inflamación y parto prematuro. Durante la primera infancia (1 a 2 años), surgen discapacidades intelectuales y motoras, sin embargo, las anomalías típicas de MRI y H-MRS, así como la maculopatía cristalina, pueden estar ausentes, por lo que los hallazgos radiológicos y oculares normales no excluyen SLS. Más tarde en la infancia (a partir de los 3 años), se puede notar la tríada clásica (los tres hallazgos principales de la enfermedad) de ictiosis, espasticidad y discapacidad intelectual y también se pueden ver hallazgos típicos de los estudios oftalmológicos y de exámenes de resonancia magnética.
Las terapias consisten en la prevención de lesiones cutáneas mediante la aplicación de cremas especiales y emolientes a base de urea y fisioterapia y aparatos ortopédicos para disminuir las contracturas.
Los retinoides sistémicos se pueden usar para la ictiosis; sin embargo, se usan con poca frecuencia en niños debido a la preocupación por los posibles efectos adversos (por ejemplo, retraso del crecimiento) sin embargo, todavía hay poca experiencia con estos fármacos en pacientes con síndrome de Sjögren-Larsson.
Los pacientes con picazón intensa pueden beneficiarse del tratamiento con un medicamento llamado zileuton, que bloquea la síntesis de leucotrieno B4 (hormonas que contribuyen al desarrollo del proceso inflamatorio). Las convulsiones, si son recurrentes, generalmente responden a los medicamentos anticonvulsivos estándar.
Se están estudiando otros tratamientos para prevenir las lesiones cutáneas y mejorar el funcionamiento neurológico.
Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X
La adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (ALD) es la leucodistrofia más común y afecta la mielina o sustancia blanca del cerebro y la médula espinal, así como la corteza suprarrenal. Es causada por mutaciones en el gen ABCD1 que codifica una proteína que hace parte de las estructuras celulares llamadas peroxisomas. Pueden haber más de 1000 mutaciones en el gen ABCD1 (www.x-ald.nl).
La ALD es una enfermedad progresiva caracterizada por una acumulación de ácidos grasos de cadena muy larga, principalmente de 26 carbonos de longitud de cadena.
Hay tres formas principales que están presentes en el 90% o el 95% de las personas afectadas: tipo cerebral infantil, tipo de adrenomieloneuropatía (AMN), y la forma de insuficiencia suprarrenal y existen otras formas menos comunes de la enfermedad, conocidas como formas 4-8. Las formas de ALD se distinguen por la edad de inicio y por las características que están presentes.
La insuficiencia suprarrenal no tratada puede ser fatal. La aparición más temprana de CCER ocurre con manifestaciones clínicas más graves y rápidamente progresivas.
Los niños con enfermedad del lóbulo parieto-occipital (áreas del cerebro, siendo el área occipital localizada en la parte trasera del cerebro y el lobo parietal localizado en el área lateral y medial del cerebro) muestran anomalías en el procesamiento visual y/o auditivo, deterioro de las habilidades de comunicación y trastornos de la marcha que son muy graves. Los niños con afectación del lóbulo frontal tienen signos/síntomas similares del trastorno de hiperactividad y déficit de atención (TDAH) y, a menudo, son mal diagnosticados antes de morir.
La extensión de la desmielinización se puede cuantificar por medio de las imágenes de resonancia magnética (utilizando una puntuación de gravedad conocida como puntuación de Loes en MRI). Las características radiológicas típicas en la forma cerebral infantil son la desmielinización de la sustancia blanca occipital bilateral que se extiende al cuerpo calloso y progresivamente afecta a regiones externas y anteriores, lo que le confiere un aspecto ‘en alas de mariposa’ en la RM cerebral. También se ha descrito que los pacientes que muestran «realce de las lesiones con contraste» tienen una progresión más rápida comparado a los que no lo presentan esto.
La ALD en los niños se puede diagnosticar mediante un examen de sangre que mide los ácidos grasos de cadena muy larga. Si este examen es positivo, se recomienda el análisis de la mutación del gen ABCD1.
Para las mujeres con riesgo de ALD, la prueba más precisa es el análisis específico de la mutación familiar en el gen ABCD1, ya que la prueba de ácidos grasos de cadena muy larga en plasma para mujeres tiene una tasa de falsos negativos del 20% debido a la lionización (inactivación X selectiva) del cromosoma X. La lionización es el proceso en el que uno de los dos cromosomas X de cada célula de un individuo de sexo femenino es inactivado durante el desarrollo embrionario.
Es importante evaluar a todos los familiares en riesgo de ALD, ya que los hombres con ALD corren el riesgo de padecer la enfermedad de Addison, que se puede tratar con una terapia hormonal que salva vidas.
El tratamiento se puede hacer con aceite de Lorenzo, que es efectivo si se inicia antes de que ocurran anomalías en la resonancia magnética y si se normalizan los niveles de ácidos grasos de cadena muy larga en la sangre, y reduce estadísticamente el desarrollo de CCER.
Más de un tercio de los niños con ALD desarrollarán CCER, por lo que los niños con ALD que son diagnosticados antes de que se presenten los síntomas neurológicos deben ser seguidos por un neurólogo pediátrico y someterse a una resonancia magnética cada 6 meses.
En la forma infantil, si hay signos de anomalías progresivas de la sustancia blanca en la resonancia magnética, se recomienda el trasplante de médula ósea o el trasplante de células hematopoyéticas como el único tratamiento eficaz a largo plazo para el CCER; sin embargo, el trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT) tiene el mejor resultado cuando se realiza temprano ante de que haya síntomas y cuando los hallazgos de imagen son mínimos pero característicos de la enfermedad.
Se recomienda mucho que todos los hallazgos sean confirmados por un neurorradiólogo con experiencia en esta afección.
El tratamiento con Elivaldogene autotemcel (Skysona®), una terapia génica ha sido aprobada recientemente en los Estados Unidos. El producto fabricado es elivaldogene autotemcel, comercializado bajo la marca Skysona®. Este tratamiento se hace para las personas con la forma infantil temprana, cuando no hay signos neurológicos y que no tengan un donante de un hermano compatible. Hay un riesgo potencial de cáncer por lo que se requiere seguimiento posterior con un hemograma completo cada seis meses durante el primer año y luego anualmente a partir de entonces.
No se puede hacer el tratamiento con terapia dirigida en los niños cuya enfermedad neurológica está demasiado avanzada en el momento del diagnóstico. Por lo tanto, se recomienda la atención de apoyo para mejorar la calidad de vida, maximizar la función y reducir las complicaciones. Estos niños necesitan ser vistos por un equipo de múltiples especialistas, de acuerdo con los síntomas que haya.
Con el desarrollo de una prueba de detección de ALD para recién nacidos, todos los niños con ALD serán diagnosticados a una edad anterior a la aparición de la enfermedad de Addison y la disfunción cerebral. Por lo tanto, las terapias que salvan vidas pueden implementarse temprano y otros familiares en riesgo pueden identificarse.
Trastornos del espectro del síndrome de Zellweger
Los trastornos del espectro del síndrome de Zellweger, también conocidos como trastornos de la biogénesis peroxisomal (PBD), se caracterizan por una deficiencia o ausencia de peroxisomas en las células del hígado, los riñones y el cerebro. Los peroxisomas son estructuras muy pequeñas unidas a la membrana dentro del citoplasma de las células que funcionan como parte del sistema de eliminación de desechos del cuerpo. En ausencia de las enzimas que normalmente se encuentran en los peroxisomas, los productos de desecho, especialmente los ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA), se acumulan en las células del órgano afectado. La acumulación de estos productos de desecho tiene efectos profundos en el desarrollo del feto.
Los PBD se heredan como trastornos autosómicos recesivos y tienen dos subtipos clínicamente distintos: los trastornos del espectro del síndrome de Zellweger (ZSS) y la condrodisplasia punctata rizomélica (RCDP) tipo 1.
Los PBD son causados por defectos en cualquiera de al menos 14 genes PEX diferentes, que codifican proteínas. involucrados en el ensamblaje y proliferación de peroxisomas. Las PBD más leves se conocen con los nombres adrenoleucodistrofia neonatal y enfermedad de Refsum infantil. Se observa una variedad de síntomas que incluyen retraso en el desarrollo, pérdida auditiva neurosensorial, anomalías visuales, insuficiencia suprarrenal y disfunción hepática. Las resonancias magnéticas pueden mostrar anomalías en el desarrollo del cerebro y pueden aparecer cambios progresivos en la materia blanca.
El diagnóstico de PBD se realiza con un exámen de sangre, al encontrar un aumento en el plasma de ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA) y los ácidos grasos de cadena ramificada, fitánico y pristánico. Las pruebas de laboratorio bioquímicas adicionales son la medición de plasmalógenos de glóbulos rojos. Los plasmalógenos son componentes esenciales de varias membranas y estructuras de alto contenido graso como la mielina y los glóbulos rojos (RBC). El plasma, los glóbulos rojos y los fibroblastos cultivados se utilizan para determinar los niveles totales de plasmalógenos, que se espera que se reduzcan en personas afectadas con PBD.
Las leucodistrofias son trastornos genéticos causados por anomalías genéticas específicas (ver arriba los genes que causan los diferentes tipos de leucodistrofias) que provocan un desarrollo anormal o la destrucción de la vaina de mielina en el sistema nervioso o la materia blanca del cerebro.
Herencia
Las enfermedades genéticas están determinadas por la combinación de genes para un rasgo particular que se encuentran en los cromosomas recibidos del padre y la madre.
Cada tipo de leucodistrofia sigue un patrón particular de herencia, como autosómico recesivo, recesivo ligado al cromosoma X o autosómica dominante.
Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando una persona hereda dos copias de un gen anormal para el mismo rasgo, una de cada padre. Si una persona recibe un gen normal y un gen de la enfermedad, la persona será portadora de la enfermedad, pero por lo general no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen defectuoso y tengan un hijo afectado es del 25% en cada embarazo. El riesgo de tener un hijo portador como los padres es del 50% con cada embarazo. La posibilidad de que un niño reciba genes normales de ambos padres y sea genéticamente normal para ese rasgo en particular es del 25%. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
Todas las personas portan entre 10 y 15 genes anormales. Los padres que son parientes cercanos (consanguíneos) tienen una mayor probabilidad que los padres no emparentados de tener el mismo gen anormal, lo que aumenta el riesgo de tener hijos con un trastorno genético recesivo.
Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando solo se necesita una sola copia de un gen anormal para causar una enfermedad en particular. El gen anormal se puede heredar de cualquiera de los padres o puede ser el resultado de una nueva mutación (cambio de gen) en la persona afectada (mutación de novo). El riesgo de transmitir el gen anormal del progenitor afectado a la descendencia es del 50% por cada embarazo. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
Los trastornos genéticos ligados al cromosoma X son afecciones causadas por un gen anormal en el cromosoma X y se manifiestan principalmente en los hombres. Las mujeres que tienen un gen defectuoso presente en uno de sus cromosomas X son portadoras de ese trastorno. Las mujeres portadoras generalmente no muestran síntomas porque las mujeres tienen dos cromosomas X y solamente uno porta el gen defectuoso, pero pueden mostrar síntomas más leves (por ejemplo, AMN). Los hombres tienen un cromosoma X que se hereda de su madre y si un hombre hereda un cromosoma X que contiene un gen defectuoso, desarrollará la enfermedad.
Las mujeres portadoras de un trastorno ligado al cromosoma X tienen un 25 % de posibilidades con cada embarazo de tener una hija portadora como ellas, un 25 % de posibilidades de tener una hija no portadora, un 25 % de posibilidades de tener un hijo afectado por la enfermedad y un 25% de probabilidad de tener un hijo no afectado.
Si un varón con un trastorno ligado al cromosoma X es capaz de reproducirse, transmitirá el gen defectuoso a todas sus hijas que serán portadoras. Un hombre no puede transmitir un gen ligado al cromosoma X a sus hijos porque los hombres siempre transmiten su cromosoma Y en lugar de su cromosoma X a la descendencia masculina.
Vea arriba para aprender sobre el tipo de herencia en cada forma de leucodistrofia.
La incidencia combinada de las leucodistrofias se estima en 1 en 7.600.
Las leucodistrofias pueden afectar tanto a adultos como a niños, pero son más comunes en los niños. Algunos tipos de leucodistrofia afectan a hombres y mujeres por igual, pero otros tipos afectan más a los hombres.
El tratamiento de la mayoría de las leucodistrofias es sintomático y de apoyo (vea arriba). Los medicamentos y la fisioterapia pueden ser útiles para la espasticidad y las dificultades motoras. Deben proporcionarse medicamentos antiepilépticos para las convulsiones y la sensación de quemadura causada por la neuropatía periférica puede responder a los medicamentos para el dolor neuropático. El asesoramiento genético es beneficioso para las personas afectadas y sus familias.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta enfermedad en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “leukodystrophy” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu.
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Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
Vea también nuestra página en inglés de NORD: Leukodystrophy.
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