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รltima actualizaciรณn: March 22, 2022
Aรฑos publicados: 1989, 1995, 1998, 2006, 2013, 2016
NORD agradece a Deborah L. Renaud, MD, Departamentos de Neurologรญa y Pediatrรญa, Mayo Clinic; Ann B. Moser, MA, Instituto de Investigaciรณn Hugo W. Moser, Instituto Kennedy Krieger; y Hugo Moser, MD, fallecido, exdirector del Centro de Investigaciรณn de Neurogenรฉtica del Instituto Kennedy Krieger, por su asistencia en la preparaciรณn de este informe en inglรฉs. El informe en inglรฉs fue traducido al espaรฑol y modificado por Gioconda Alyea, mรฉdica genetista brasileira, el 17 de agosto del 2023.
Las leucodistrofias son un grupo de enfermedades genรฉticas raras que afectan la materia blanca (vaina de mielina) del cerebro, de la medula espinal y de los nervios perifรฉricos. La vaina de mielina es la cubierta protectora del nervio y los nervios no pueden funcionar normalmente sin ella. Cada tipo de leucodistrofia es causado por un cambio (mutaciรณn o variante patogรฉnica) en un gen especifico y afecta una parte diferente de la vaina de mielina, lo que provoca una variedad de problemas neurolรณgicos.
Vea el video (en inglรฉs) sobre un estudio sobre las leucodistrofias.
Los sรญntomas de algunos tipos de leucodistrofia comienzan poco despuรฉs del nacimiento, pero otros se desarrollan mรกs tarde en la niรฑez o incluso en la edad adulta. Cada tipo de leucodistrofia afecta una parte diferente de la vaina de mielina, lo que resulta en una variedad de problemas neurolรณgicos. La leucodistrofia puede causar problemas con el movimiento, la visiรณn, la audiciรณn, el equilibrio, la capacidad para comer, la memoria, el comportamiento y el pensamiento. Las leucodistrofias son enfermedades progresivas, lo que significa que los sรญntomas de la enfermedad tienden a empeorar con el tiempo. Algunas leucoencefalopatรญas hereditarias tienen anomalรญas estables en la sustancia blanca.
El examen de imagen, la resonancia magnรฉtica nuclear (RMN), ha aumentado mucho el conocimiento de las enfermedades hereditarias de la sustancia blanca asociadas con la formaciรณn de mielina y la hipomielinizaciรณn, ademรกs de las leucodistrofias clรกsicas. Se han definido nuevas entidades de enfermedades basadas en resonancias magnรฉticas y patrones clรญnicos a travรฉs de la colaboraciรณn de neurรณlogos de centros mรฉdicos de todo el mundo. Si bien la siguiente lista incluye muchos trastornos que se han descrito recientemente, no estรก completa ya que cada aรฑo se identifican nuevas leucodistrofias. Con los avances en la secuenciaciรณn del genoma completo, se encontrarรกn muchos mรกs trastornos genรฉticos nuevos, incluidos los que afectan la materia blanca del cerebro.
Leucodistrofia autosรณmica dominante de inicio en adultos (ADLD)
La leucodistrofia autosรณmica dominante de apariciรณn en adultos es causada por mutaciones en el gen LMNB1, que codifica la proteรญna de la lรกmina nuclear lamin B1.
Los sรญntomas comienzan entre los 40 a 50 aรฑos, con disfunciรณn autonรณmica que incluye disfunciรณn intestinal y vesical e hipotensiรณn ortostรกtica con mareos. Esto es seguido por dificultades motoras y de equilibrio que son lentamente progresivas. La resonancia magnรฉtica del cerebro muestra una extensa afectaciรณn de la sustancia blanca con preservaciรณn relativa de la sustancia blanca alrededor de las cavidades (ventrรญculos) del cerebro (periventricular). Puede haber daรฑo (atrofia) de la mรฉdula espinal antes de las dificultades motoras.
No hay cura ni tratamiento especรญfico, pero se puede hacer un tratamiento de apoyo para mejorar los sรญntomas.
Enfermedad de cuerpos de poliglucosano del adulto (APBD)
La enfermedad de cuerpos de poliglucosano del adulto (APBD, por sus siglas en inglรฉs) es un trastorno genรฉtico raro causado por mutaciones en el gen GBE1 que resultan en la deficiencia de la enzima ramificadora de glucรณgeno. La deficiencia de la enzima resulta en la acumulaciรณn de cuerpos de poliglucosano en los mรบsculos, nervios y otros tejidos del cuerpo. Los cuerpos de poliglucosano estรกn compuestos de molรฉculas grandes y complejas a base de azรบcar. APBD puede caracterizarse por la disfunciรณn de los sistemas nerviosos central y perifรฉrico.
En personas con APBD, los sรญntomas y hallazgos asociados pueden incluir pรฉrdida sensorial en las piernas; debilidad muscular progresiva de brazos y piernas; alteraciones de la marcha; dificultades urinarias progresivas; ocasionalmente deterioro cognitivo leve o demencia; deficiencias en el sistema nervioso autรณnomo; y/u otras anomalรญas.
La herencia de APBD es autosรณmica recesiva.
No hay cura todavรญa, pero se puede hacer un tratamiento de apoyo para mejorar los sรญntomas.
Sรญndrome de Aicardi-Goutieres
El sรญndrome de Aicardi-Goutieres es una enfermedad neurolรณgica rara. El sรญndrome comienza como una encefalopatรญa temprana seguida de estabilizaciรณn de los sรญntomas neurolรณgicos. La neuroimagen muestra leucoencefalopatรญa (daรฑo de la sustancia blanca del cerebro) con calcificaciones y atrofia cerebral. El anรกlisis del lรญquido cefalorraquรญdeo revela linfocitosis crรณnica (recuento elevado de glรณbulos blancos), y un aumento de INF-a y neopterina. La neopterina en el lรญquido cefalorraquรญdeo es รบtil para el diagnรณstico de ciertos trastornos del metabolismo de los neurotransmisores. Una elevaciรณn en el lรญquido cefalorraquรญdeo puede ser รบtil para ayudar a diferenciar entre problemas inmunolรณgicos y otras causas de enfermedades neurolรณgicas.
El sรญndrome de Aicardi-Goutieres es causado por mutaciones en por lo menos 7 genes diferentes genes, TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, ADAR y IFIH1 y la enfermedad se puede clasificar en varios subtipos dependiendo del gen mutado. La herencia es autosรณmica recesiva en la mayorรญa de los casos. No hay cura todavรญa, pero se puede hacer un tratamiento de apoyo para mejorar los sรญntomas.
La enfermedad de Alexander es una leucodistrofia rara y progresiva que generalmente comienza en los bebรฉs y en los niรฑos pequeรฑos, pero que tambiรฉn puede tener una apariciรณn juvenil y adulta. La enfermedad de Alexander se caracteriza por cambios degenerativos de la sustancia blanca del cerebro causados por la falta de cantidades normales de mielina. El trastorno tambiรฉn estรก asociado con la formaciรณn de depรณsitos fibrosos anormales conocidos como โfibras de Rosenthalโ en los procesos astrocรญticos alrededor de los vasos sanguรญneos pequeรฑos y cuerpos de cรฉlulas astrocรญticas (unas cรฉlulas del cerebro llamadas astrocitos) en ciertas regiones del cerebro y la mรฉdula espinal. Hay cuatro formas de la enfermedad dependiendo de la edad del comienzo y su gravedad (neonatal, infantil, juvenil y adulta).
La enfermedad de Alexander es causada por cambios (mutaciones) en el gen GFAP localizado en el cromosoma 17. La enfermedad se hereda de forma autosรณmica dominante pero la mayorรญa de los casos son el resultado de nuevas mutaciones en el gen que aparecen por la primera vez en la persona afectada, sin ser heredadas (mutaciones de novo). Actualmente, el tratamiento de la enfermedad de Alexander es sintomรกtico y consiste en medicamentos anticonvulsivos para las convulsiones, tratamiento ortopรฉdico y farmacolรณgico de la espasticidad y soporte nutricional. Hay investigaciones para encontrar un tratamiento con base en la disminuciรณn de la expresiรณn del gen GFAP.
CADASIL es un trastorno genรฉtico raro causado por una mutaciรณn en el gen del receptor NOTCH3 que se hereda de forma autosรณmica dominante. Esta condiciรณn se presenta con dolores de cabeza por migraรฑa y accidentes cerebrovasculares mรบltiples en adultos, incluso adultos jรณvenes, que no tienen problemas de salud. CADASIL a menudo progresa y causa deterioro cognitivo y demencia. Los sรญntomas de CADASIL resultan del daรฑo de varios vasos sanguรญneos pequeรฑos, especialmente aquellos dentro del cerebro. La edad de apariciรณn, la gravedad, los sรญntomas especรญficos y la progresiรณn de la enfermedad varรญan mucho de una persona a otra, incluso entre miembros de una misma familia. CADASIL es un acrรณnimo que significa:
Enfermedad de Canavan
La enfermedad de Canavan es un trastorno neurolรณgico hereditario raro causada por una mutaciรณn en el gen ASPA (Cromosoma 17p13-ter) que conduce a una deficiencia de la enzima aspartoacilasa. Se caracteriza por una degeneraciรณn esponjosa del cerebro y la mรฉdula espinal (sistema nervioso central). Los sรญntomas que aparecen en la primera infancia pueden incluir deterioro mental progresivo acompaรฑado de pรฉrdida del tono muscular, control deficiente de la cabeza, cabeza anormalmente grande (macrocefalia) y/o irritabilidad. Los sรญntomas aparecen en la primera infancia y generalmente progresan rรกpidamente. La enfermedad de Canavan se hereda de forma autosรณmica recesiva. Hay dos mutaciones comunes entre los judรญos Ashkenazi (representan mรกs del 97% de los alelos (copias del gen) en pacientes judรญos con la enfermedad de Canavan). Las enfermedades recesivas son mรกs comunes en comunidades en que hay alta consanguinidad debido a aislamiento y a costumbres endogรกmicas.
CARASIL es un trastorno autosรณmico recesivo raro causado por mutaciones en el gen HTRA1, que codifica la proteรญna HtrA serina peptidasa 1 (HTRA1) que se encuentra en muchos de los รณrganos y tejidos del cuerpo. Esta proteรญna es un tipo de enzima llamada serina proteasa, que tiene un centro activo que corta (escinde) otras proteรญnas en pedazos mรกs pequeรฑos. La enzima HTRA1 ayuda a descomponer muchos otros tipos de proteรญnas en el espacio que rodea a las cรฉlulas (la matriz extracelular).
La enzima HTRA1 tambiรฉn se adhiere (se une) a las proteรญnas de la familia del factor de crecimiento transformante beta (TGF-ฮฒ) y ralentiza (inhibe) su capacidad para enviar seรฑales quรญmicas. Las proteรญnas TGF-ฮฒ normalmente ayudan a controlar muchas funciones celulares importantes, incluido el crecimiento y la divisiรณn (proliferaciรณn) de las cรฉlulas, el proceso por el cual las cรฉlulas maduran para hacer funciones especรญficas (diferenciaciรณn), el movimiento celular (motilidad) y la autodestrucciรณn de cรฉlulas (apoptosis). La seรฑalizaciรณn de TGF-ฮฒ tambiรฉn es importante en la formaciรณn de nuevos vasos sanguรญneos (angiogรฉnesis).
Las personas con CARASIL corren el riesgo de desarrollar mรบltiples accidentes cerebrovasculares, incluso si no tienen factores de riesgo cardiovascular (como hipertensiรณn o colesterol alto). Los sรญntomas de CARASIL resultan del daรฑo a varios vasos sanguรญneos pequeรฑos, especialmente aquellos dentro del cerebro.
Las personas con CARASIL pueden desarrollar una variedad de sรญntomas relacionados con la afectaciรณn de la sustancia blanca o la leucoaraiosis (cambios en la sustancia blanca profunda del cerebro, que se observan en la resonancia magnรฉtica). Estos sรญntomas incluyen aumento del tono muscular (espasticidad), signos piramidales (hiperreflexia, espasticidad, signo de Babinski) y parรกlisis pseudobulbar que comienza entre los 20 y 30 aรฑos. La parรกlisis pseudobulbar es un grupo de sรญntomas neurolรณgicos que incluyen dificultades para masticar, tragar y hablar. Puede ocurrir un deterioro cognitivo y demencia. Mรกs o menos la mitad de los casos tienen un episodio similar a un accidente cerebrovascular. La edad de inicio es de 20 a 50 aรฑos. CARASIL es un acrรณnimo que significa:
La xantomatosis cerebrotendinosa (CTX) es un trastorno genรฉtico causado por mutaciones en el gen del esterol 27-hidroxilasa (CYP27A1), lo que resulta en una deficiencia de la enzima mitocondrial esterol 27-hidroxilasa. La falta de esta enzima evita que el colesterol se convierta en un รกcido biliar llamado รกcido quenodexoycรณlico. De esta forma, los depรณsitos ricos en lรญpidos que contienen colestanol y colesterol se acumulan en las cรฉlulas y membranas nerviosas y causan daรฑo al cerebro, la mรฉdula espinal, los tendones, el cristalino del ojo y las arterias.
Las personas afectadas tienen cataratas durante la infancia y tumores grasos benignos (xantomas) de los tendones durante la adolescencia. Hay problemas neurolรณgicos progresivos en la edad adulta, como parรกlisis, ataxia y demencia y la enfermedad coronaria es comรบn.
Hasta la fecha se han informado mรกs de 300 pacientes con CTX en todo el mundo y se han identificado unas 50 mutaciones diferentes en el gen CYP27A1. Casรญ todas las mutaciones resultan en la ausencia o en la inactividad del esterol 27-hidroxilasa. La enfermedad se hereda de forma autosรณmica recesiva.
La terapia dietรฉtica con el รกcido biliar, รกcido quenodesoxicรณlico, corrige muchos de los sรญntomas de CTX; mientras antes se diagnostique y se trate esta enfermedad, mejores son los resultados. La actividad del colesterol 7 alfa-hidroxilasa, la enzima limitante de la velocidad en la sรญntesis de รกcidos biliares, se normaliza con esta terapia de dieta y por eso hay una reducciรณn en el desarrollo de xantomas.
Ataxia infantil con hipomielinizaciรณn cerebral
La ataxia infantil con hipomielinizaciรณn cerebral (CACH), tambiรฉn conocida como enfermedad de sustancia blanca evanescente (EVWMD), es una leucodistrofia autosรณmica recesiva que se caracteriza por un deterioro progresivo de la funciรณn motora y del habla durante los primeros cinco aรฑos de vida. Los sรญntomas clรญnicos suelen comenzar en los primeros aรฑos de vida, despuรฉs de un desarrollo temprano normal o levemente retrasado.
Los sรญntomas de presentaciรณn comunes incluyen ataxia y convulsiones. El curso es crรณnico y progresivo con declive episรณdico despuรฉs de fiebre, traumatismo craneoencefรกlico o cuando hay algรบn susto.
Las personas afectadas, en general, sobreviven solamente unos pocos aรฑos despuรฉs del inicio de los sรญntomas, aunque el curso es variable incluso entre pacientes con mutaciones similares (en la misma subunidad del gen eIF2B).
En los raros informes de VWMD de inicio en adultos, la presentaciรณn tรญpica consiste en deterioro cognitivo, parรกlisis pseudobulbar y paraparesia espรกstica (parรกlisis y rigidez de brazos y piernas) progresiva. Se ha notado que en muchos casos de VWMD hay insuficiencia ovรกrica, denominada โovarioleucodistrofiaโ. VWMD puede ser una de las leucoencefalopatรญas hereditarias mรกs comunes, aunque aรบn no se conoce su incidencia exacta.
La VWMD es causada por mutaciones en los cinco genes elF2B que codifican las cinco subunidades del factor de iniciaciรณn eucariota 2B (eIF2B), que estรก implicado en la producciรณn (sรญntesis) de proteรญnas y su regulaciรณn. En esta enfermedad hay una deficiencia en la maduraciรณn de los astrocitos que resulta en una mayor susceptibilidad de la sustancia blanca al estrรฉs celular. A pesar de que el gen eIF2B es importante para todas las cรฉlulas, su defecto provoca un daรฑo selectivo de la sustancia blanca y, en algunos casos, solamente de los ovarios. Puede ser que la capacidad de la glรญa para regular la actividad de eIF2 sea un mecanismo de protecciรณn en respuesta a condiciones de estrรฉs.
La enfermedad de Fabry es un trastorno lisosomal progresivo ligado al cromosoma X debido al dรฉficit o ausencia de actividad de la enzima lisosomal โalfa-galactosidasa Aโ causada por mutaciones del gen GLA. La deficiencia de la enzima alfa-galactosidasa (alfa-GAL), que tiene la funciรณn de metabolizar un รกcido grasoso llamado โglobotriaosilceramidaโ o โGL3โณ resulta en que el GL-3 se acumule dentro de las estructuras celulares llamadas lisosomas y hace que los lisosomas no funcionen de forma correcta, lo que resulta en isquemia y fibrosis tisular.
La forma clรกsica de la enfermedad que se presenta en varones sin actividad enzimรกtica detectable se caracteriza por episodios de dolor severo en las extremidades (acroparestesias), lesiones de los vasos sanguรญneos de la piel (angioqueratomas), opacidad de la cรณrnea del ojo (cataratas), problemas del sudor, como sudar mucho (hiperhidorsis) o poco (hipohidrosis), enfermedad del corazรณn, y del sistema nervioso central (cerebro y medula espinal). Los hallazgos de la resonancia magnรฉtica incluyen anomalรญas de la sustancia blanca y accidente cerebrovascular. Por el contrario, las personas con formas leves de la enfermedad de Fabry (mujeres portadoras y hombres con actividad residual de alfa-galactosidasa) pueden permanecer sin sรญntomas hasta la edad adulta tardรญa.
La incidencia de la enfermedad de Fabry se estima en 1/100 000; sin embargo, con el uso de las nuevas pruebas de detecciรณn en reciรฉn nacidos, se cree que se podrรก saber la verdadera incidencia de la enfermedad.
El tratamiento actual se hace con alfa-galactosidasa A recombinante (alfa-Gal A), la enzima que es deficiente en pacientes con enfermedad de Fabry, y clorhidrato de migalastat, que se acopla a ciertas formas inestables de la enzima alfagalactosidasa A, estabilizรกndola. Esto permite que la enzima se transporte a zonas de la cรฉlula en la que puede descomponer la GL3.
La fucosidosis es una enfermedad rara que se caracteriza por la deficiencia de la enzima lisosomal alfa-L-fucosidasa, que se requiere para descomponer (metabolizar) ciertos compuestos complejos (por ejemplo, glicolรญpidos que contienen fucosa o glicoproteรญnas que contienen fucosa).
La fucosa es un tipo de azรบcar esencial que el cuerpo requiere para realizar ciertas funciones, sin embargo, cuando la fucosa se acumula, por la incapacidad del cuerpo en metabolizarla, la fucosa se acumula en varios tejidos del cuerpo y los daรฑa.
En la fucosidosis existe un deterioro neurolรณgico progresivo, anomalรญas de la piel, retraso en el crecimiento, enfermedad esquelรฉtica y engrosamiento de los rasgos faciales. Los sรญntomas y la gravedad de la fucosidosis son muy variables y se cree que el trastorno representa un espectro de enfermedades en el que las personas con casos leves viven hasta la tercera o cuarta dรฉcadas y en los casos graves pueden desarrollar complicaciones muy graves en la niรฑez temprana. La hipomielinizaciรณn (poca mielina) se puede notar en la resonancia magnรฉtica del cerebro.
La fucosidosis pertenece a un grupo de enfermedades conocidas como trastornos de almacenamiento lisosomal. Los lisosomas son partรญculas localizadas dentro de las cรฉlulas que funcionan como unidades digestivas primarias. Las enzimas dentro de los lisosomas descomponen o digieren nutrientes particulares, como ciertas grasas y carbohidratos. Los niveles bajos o la inactividad de la enzima alfa-L-fucosidasa conducen a la acumulaciรณn anormal de compuestos que contienen fucosa en los tejidos de las personas con fucosidosis. La fucosidosis se hereda de forma autosรณmica recesiva.
La gangliosidosis GM1 es una enfermedad causada por mutaciones en el gen GLB1 que resulta en la deficiencia de la enzima lisosomal ร-galactosidasa. Se han descrito mรกs de 100 mutaciones. La ร-galactosidasa hidroliza el residuo de ร-galactosilo del gangliรณsido GM1, glicoproteรญnas y glucosaminoglucanos. La deficiencia de ร-galactosidasa da como resultado el acumulo de estas sustancias dentro de los lisosomas, particularmente en el sistema nervioso central (SNC).
Se han descrito tres tipos de gangliosidosis GM1. La gangliosidosis tipo 1 o GM1 infantil comienza antes de los 6 meses de edad con hipotonรญa rรกpidamente progresiva (tono corporal bajo) y deterioro del SNC que puede ser mortal entre 1 y 2 aรฑos. La gangliosidosis GM1 tipo II o infantil tardรญa/juvenil se presenta con retraso en el desarrollo cognitivo y motor entre los 7 meses y los 3 aรฑos y tiene una progresiรณn lenta. La gangliosidosis GM1 de inicio en adultos se presenta entre los 3 y los 30 aรฑos con un trastorno extrapiramidal progresivo. Los hallazgos de la resonancia magnรฉtica incluyen mielinizaciรณn retardada, anomalรญas difusas de la sustancia blanca y seรฑal anormal en los ganglios basales. Se hereda de forma autosรณmica recesiva.
No existe un medicamento, o cura para la gangliosidosis GM1. El manejo se hace para mejorar los sรญntomas que la persona afectada tenga para mejorar la calidad de vida, y puede incluir una dieta cetogรฉnicapara la epilepsia y medicamentos anticonvulsivos para aliviar las convulsiones.
Aciduria L-2-hidroxiglutรกrica
La aciduria L-2-hidroxiglutรกrica es un trastorno autosรณmico recesivo raro. Es causada por mutaciones en el gen L2HDGH que resulta en una deficiencia de la actividad de la enzima llamada L-2-hidroxiglutarato deshidrogenasa, que es una enzima mitocondrial que convierte L-2 hidroxiglutarato en a-cetoglutarato. Los exรกmenes de laboratorio en la aciduria L-2-hidroxiglutรกrica muestran niveles muy elevados de รกcido L-2-hidroxiglutรกrico en la orina y en el lรญquido cefalorraquรญdeo (LCR) y niveles elevados del aminoรกcido lisina.
Las seรฑales y sรญntomas pueden incluir grados variables de retraso psicomotor y del habla seguido de un trastorno neurodegenerativo lentamente progresivo con deterioro cognitivo. La resonancia magnรฉtica demuestra una imagen caracterรญstica en que hay una intensidad de seรฑal anormal en la sustancia blanca subcortical bilateralmente con predominio frontal y afectaciรณn de las estructuras cerebrales, globo pรกlido, caudado y putamen bilateralmente, asรญ como del nรบcleo dentado. Se ha descrito un aumento del riesgo de tumores cerebrales.
La enfermedad de Krabbe, tambiรฉn conocida como leucodistrofia de cรฉlulas globoides, es un trastorno de almacenamiento de lรญpidos, causado por mutaciones en el gen GALC que resulta en una deficiencia de la enzima lisosomal galactocerebrosidasa (GALC). La enzima GALC es necesaria para la degradaciรณn (metabolismo) de los esfingolรญpidos galactosilceramida y psicosina (galactosil-esfingosina). Cuando estos esfingolรญpidos no son metabolizados, se produce un daรฑo de la vaina de mielina que rodea los nervios del cerebro (desmielinizaciรณn) y aparecen cรฉlulas globoides caracterรญsticas en las รกreas afectadas del cerebro.
Las caracterรญsticas de la enfermedad de Krabbe incluyen disfunciรณn neurolรณgica progresiva con irritabilidad, regresiรณn del desarrollo, tono corporal anormal, convulsiones y neuropatรญa perifรฉrica. La resonancia magnรฉtica puede parecer normal al principio, pero con el tiempo, demuestra anomalรญas difusas de la sustancia blanca. Se han descrito mรกs de 75 mutaciones en el gen GALC.
Se cree que los sรญntomas pueden variar de acuerdo con el tipo de mutaciรณn especifica (correlaciรณn genotipo-fenotipo), pero solamente se ha identificado una deleciรณn comรบn de 30 kb que parece predecir un inicio temprano de la enfermedad y un alelo G809A compatible con el inicio juvenil o adulto.
La incidencia de la enfermedad de Krabbe se ha estimado en 1 en 100 000. Entre el 85% a 90% de los pacientes tienen la forma infantil temprana, aunque los resultados recientes de las pruebas de detecciรณn en reciรฉn nacidos sugieren que una mayor proporciรณn de pacientes puede tener formas de apariciรณn tardรญa.
La enfermedad de Krabbe se hereda de forma autosรณmica recesiva.
El trasplante temprano de cรฉlulas madre hematopoyรฉticas atenรบa el curso clรญnico de la enfermedad de Krabbe infantil y prolonga la supervivencia, pero no es curativo.
Leucoencefalopatรญa megalencefรกlica con quistes subcorticales
La leucoencefalopatรญa megalencefรกlica con quistes corticales (MLC) es una enfermedad genรฉrica rara, que inicialmente se presenta con macrocefalia (aumento del tamaรฑo de la cabeza) y por retraso motor leve que es seguido de un deterioro motor gradual con ataxia y espasticidad. Las habilidades cognitivas estรกn relativamente preservadas, pero pueden ocurrir convulsiones en esta forma clรกsica.
La leucoencefalopatรญa megalencefรกlica clรกsica con quistes subcorticales (MLC) es causada con mayor frecuencia por mutaciones en los genes MLC1 o HEPACAM y se hereda de forma autosรณmica recesiva.
En raras ocasiones, el MLC clรกsico puede ser heredado de forma autosรณmica dominante causado por una mutaciรณn en el gen GPRC5B (la mayorรญa de las veces, esta enfermedad no es heredada, sino que ocurre por la primera vez en la persona afectada (mutaciรณn de novo).
El tipo de MLC no clรกsico, que mejora con el tiempo, es causado por mutaciones en el gen HEPACAM y es heredada de forma autosรณmica dominante (solamente una copia del gen HEPACAM es mutada). Las personas afectadas con este tipo son las que pueden mejorar mรกs frecuentemente en comparaciรณn con los otros casos. Tanto los sรญntomas y las imรกgenes de la resonancia magnรฉtica se normalizan y en algunos casos estas mutaciones HEPACAM pueden causar macrocefalia familiar benigna sin otros problemas. En otras familias con mutaciones del gen HEPACAM dominantes, los pacientes tenรญan macrocefalia y discapacidad intelectual con o sin autismo. En la resonancia magnรฉtica se ven anomalรญas difusas de la sustancia blanca y tambiรฉn se pueden ver quistes en la regiรณn temporal anterior del cerebro.
En raras ocasiones, el tipo de MLC que mejora con el tiempo es causado por variantes patogรฉnicas bialรฉlicas en el gen AQP4 y se hereda de forma autosรณmica recesiva.
La enfermedad es causada por mutaciones en el gen MLC1 en el 80% de los casos, y por mutaciones en el gen HEPACAM en la mayor parte de los otros casos.
La leucodistrofia metacromรกtica es una enfermedad de almacenamiento lisosomal autosรณmica recesiva causada por mutaciones en los genes ARSA y PSAP, que resultan en la deficiencia de una enzima llamada arilsulfatasa A (ASA). La deficiencia de ASA resulta en la acumulaciรณn de una sustancia grasa conocida como sulfatida, un tipo de esfingolรญpido (un tipo de lipidio- grasa- que estรก en las membranas de las cรฉlulas), en el cerebro y otras รกreas del cuerpo (hรญgado, vesรญcula biliar, riรฑones y/o bazo). La mielina se destruye en รกreas del sistema nervioso central y los nervios perifรฉricos debido a la acumulaciรณn de sulfatida.
Los sรญntomas de la leucodistrofia metacromรกtica pueden incluir convulsiones, cambios de personalidad, espasticidad, demencia progresiva, parestesias (sensaciones anormales) dolorosas, trastornos del movimiento (motores) que progresan a parรกlisis y/o discapacidad visual que puede resultar en ceguera.
Hay formas infantiles, juveniles y adultas de leucodistrofia metacromรกtica y se cree que hay variaciones en los sรญntomas de acuerdo a la mutaciรณn especifica (correlaciรณn genotipo-fenotipo). Los pacientes con mutaciones que afectan las dos copias del gen ARSA o PSAP no tienen ninguna actividad de la enzima ASA y padecen la forma infantil tardรญa mientras que las personas con la forma juvenil tienen mรกs actividad enzimรกtica residual.
No hay cura todavรญa. El trasplante de cรฉlulas madre hematopoyรฉticas (tambiรฉn llamado de trasplante de mรฉdula รณsea), en que las cรฉlulas saludables que vienen de la mรฉdula รณsea de un donante se inyectan en el paciente puede retrasar la progresiรณn de la enfermedad, en especial, en casos en que no hay sรญntomas neurolรณgicos o cuando estos sรญntomas son muy leves. En los estudios de laboratorios se han producido ratones deficientes en ASA, lo que ha llevado a una mejor comprensiรณn del proceso de la enfermedad y a la bรบsqueda de un tratamiento con el reemplazo enzimรกtico y la terapia gรฉnica
Deficiencia mรบltiple de sulfatasa
La deficiencia mรบltiple de sulfatasa (MSD, por sus siglas en inglรฉs) es una leucodistrofia muy rara en la que todas las enzimas sulfatasa conocidas (que se cree que son siete) son deficientes o no funcionan debido a mutaciones en el gen SUMF1.
Los sรญntomas principales incluyen rasgos faciales ligeramente toscos, sordera y agrandamiento del hรญgado y del bazo (hepatoesplenomegalia). Pueden ocurrir anomalรญas del esqueleto, como curvatura de la columna (cifosis lumbar) y del esternรณn. La piel suele estar seca y escamosa (ictiosis). Antes de que se noten los sรญntomas, los niรฑos con este trastorno generalmente se desarrollan mรกs lentamente de lo normal. Es posible que no aprendan a caminar o hablar tan rรกpido como otros niรฑos.
Los bebรฉs afectados presentan pรฉrdida de las funciones sensoriales y motoras debido a la desmielinizaciรณn del sistema nervioso central (SNC) y de los nervios perifรฉricos. Tambiรฉn se presentan discapacidad intelectual, hepatoesplenomegalia, facies tosca y opacidad corneal. La ictiosis y los cambios esquelรฉticos son debidos a deficiencias enzimรกticas de esteroide sulfatasa (ictiosis ligada al cromosoma X) y arilsulfatasa E (condrodisplasia punctata), respectivamente. La combinaciรณn รบnica de neurodegeneraciรณn, rasgos faciales toscos, hepatoesplenomegalia e ictiosis no se observa en otros trastornos neurolรณgicos con ictiosis. Sin embargo, como estos problemas muchas veces no aparecen al mismo tiempo, sino que, en secuencia, el diagnรณstico se puede retrasar.
Enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher
La enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, tambiรฉn conocida como paraplejรญa espรกstica ligada al cromosoma X, es un trastorno hereditario raro que afecta al sistema nervioso central y que se asocia con la falta de vaina de mielina. Muchas รกreas del sistema nervioso central pueden verse afectadas, incluidas las partes profundas del cerebro (subcortical), el cerebelo y/o el tronco encefรกlico.
Los sรญntomas pueden incluir deterioro de la capacidad para coordinar el movimiento (ataxia), espasmos musculares involuntarios (espasticidad) que resultan en movimientos lentos y rรญgidos de las piernas, retrasos en alcanzar hitos del desarrollo, pรฉrdida de habilidades motoras y deterioro progresivo de la funciรณn intelectual. Los sรญntomas de la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher (PMD) suelen ser lentamente progresivos. Se han identificado varias formas del trastorno, incluida la PMD clรกsica ligada al cromosoma X; PMD infantil aguda (o connatal); y PMD de inicio en adultos (o de inicio tardรญo).
Varios tipos de mutaciones del gen de la proteรญna 1 de proteolรญpidos ligados al cromosoma X (PLP1) que incluyen cambios en el nรบmero de copias del gen mutadas, mutaciones puntuales (alteraciรณn genรฉtica causada por la sustituciรณn de un solo nucleรณtido por otro nucleรณtido) e inserciones o deleciones de unas pocas bases resultan en un espectro clรญnico que va desde la PMD neonatal mรกs grave hasta la forma espรกstica menos grave, paraplejรญa 2 (SPG2). Los nucleรณtidos adenina (A), timina (T), guanina (G) y citosina (C) son los cuatro elementos fundamentales del material genรฉtico (ADN) que forman pares de bases (A con T y G con C) mediante enlaces quรญmicos que unen las dos cadenas del ADN. Los genes son segmentos pequeรฑos de ADN que contienen informaciรณn genรฉtica especรญfica.
La forma mรกs comรบn de PMD es causada por una duplicaciรณn del gen PLP1 y afecta a los varones. Los signos de PMD incluyen movimientos rรกpidos e involuntarios de los ojos (nistagmo), hipotonรญa, temblores, titubeo, ataxia (dificultad de movimiento), espasticidad, movimientos de atetosis (movimientos ralentizados, sin direcciรณn, e involuntarios con en manos, pies, rostro, lengua y cuello) y deterioro cognitivo.
Los principales hallazgos en SPG2 son debilidad en las piernas y espasticidad.
No hay cura todavรญa. La terapia de apoyo para pacientes con PMD/SPG2 incluye medicamentos para convulsiones y espasticidad; fisioterapia, ejercicio y aparatos ortopรฉdicos para el control de la espasticidad; cirugรญa de contracturas y escoliosis; gastrostomรญa para disfagia severa; asientos adecuados para sillas de ruedas, fisioterapia y aparatos ortopรฉdicos para prevenir o mejorar los efectos de la escoliosis; educaciรณn especial; y dispositivos de ayuda para la comunicaciรณn.
Se ha descrito una afecciรณn autosรณmica recesiva similar a la PMD clรกsica, โenfermedad similar a PMDโ, debido a mutaciones en el gen GJA12 que afecta tanto a hombres como a mujeres.
Leucodistrofias relacionadas con Pol III
Las leucodistrofias relacionadas con Pol III comprenden un grupo de 5 leucodistrofias hipomielinizantes que incluyen:
Estas condiciones se presentan con diversas combinaciones de disfunciรณn motora, dientes anormales e hipogonadismo hipogonadotrรณpico, en que no se producen hormonas sexuales debido a problemas en la hipรณfisis o hipotรกlamo.. La resonancia magnรฉtica del cerebro demuestra hipomielinizaciรณn. Las leucodistrofias relacionadas con Pol III son causadas por mutaciones en los genes POLR3A o POLR3B.
Se heredan de forma autosรณmicas recesivas
La enfermedad de Refsum, tambiรฉn llamada neuropatรญa sensitivomotora hereditaria tipo IV, es una leucodistrofia autosรณmica recesiva en la que la vaina de mielina no crece. En el 90% de los casos, el trastorno es causado a mutaciones en el gen PHYH que codifica la enzima llamada peroxisomal fitanoil-CoA hidroxilasa que es responsable de la oxidaciรณn alfa del รกcido fitรกnico. Las mutaciones resultan en la acumulaciรณn de un รกcido graso llamado รกcido fitรกnico en la sangre y en los tejidos.
En el 10% de los casos se tiene una mutaciรณn en el gen peroxisomal, Pex7, que es necesario para que la enzima fitanoil-CoA hidroxilasa sea llevada a los peroxisomas.
La enfermedad de Refsum se caracteriza por pรฉrdida progresiva de la visiรณn (retinitis pigmentosa); enfermedad nerviosa degenerativa (neuropatรญa perifรฉrica); falta de coordinaciรณn muscular (ataxia); y piel seca, รกspera y escamosa (ictiosis).
El tratamiento con una dieta baja en รกcido fitรกnico y la evitaciรณn de alimentos como el pescado de agua frรญa, los productos lรกcteos y las carnes de rumiantes que contienen รกcido fitรกnico pueden ser beneficiosos. La plasmafรฉresis y el medicamento inhibidor de la lipasa intestinal, Orlistat, pueden disminuir los niveles de รกcido fitรกnico en la sangre. Sin embargo, estas terapias, si bien logran disminuir los sรญntomas neurolรณgicos, no previenen la progresiรณn lenta de la retinosis pigmentaria.
La enfermedad de Salla es una enfermedad genรฉtica rara causada por mutaciones en el gen SLC17A5. que resulta en que la sustancia llamada รกcido siรกlico no pueda ser transportada bien en los tejidos del cuerpo. De esta forma, el รกcido siรกlico libre (รกcido N-acetilneuramรญnico) se acumula en las estructuras de las cรฉlulas llamados lisosomas de varios tejidos.
En la forma grave, el trastorno infantil por almacenamiento de รกcido siรกlico libre, los afectados no viven mucho tiempo. La enfermedad de Salla, es mรกs comรบn en personas de ascendencia finlandesa y tiene una amplia variabilidad de sรญntomas.
La mayorรญa de los niรฑos afectados, entre los 3 y los 9 meses de edad, presentan bajo tono muscular (hipotonรญa), dificultad para coordinar los movimientos (ataxia), hitos motores retrasados y nistagmo transitorio. El retraso cognitivo y el deterioro motor lento ocurren despuรฉs de la segunda a la tercera dรฉcada de vida. Puede haber neuropatรญa perifรฉrica (un conjunto de sรญntomas causado por el daรฑo a los nervios que se encuentran fuera del cerebro y la mรฉdula espinal) que empeora la discapacidad motora.
Los hallazgos de la resonancia magnรฉtica muestran hipomielinizaciรณn con mielinizaciรณn mรญnima o muy lenta. La mielina estรก presente en la cรกpsula interna y suele ser normal en el cerebelo, la parte del sistema nerviosos que controla el movimiento. La estructura cerebral, el cuerpo calloso, suele ser delgado.
El tratamiento para la enfermedad de Salla es de apoyo y no hay cura todavรญa.
El sรญndrome de Sjรถgren-Larsson (SLS) es causado por mutaciones en el gen ALDH3A2 que codifica la enzima aldehรญdo graso deshidrogenasa. Se han identificado mรกs de 70 mutaciones diferentes en el gen ALDH3A2 en pacientes con SLS que provienen de unas 120 familias diferentes. La enzima aldehรญdo graso deshidrogenasa es necesaria para la oxidaciรณn de aldehรญdos y alcoholes de cadena larga a รกcidos grasos. De esta forma, la deficiencia de esta enzima conduce a la acumulaciรณn de estos lรญpidos, lo que resulta en un aumento de los lรญpidos inflamatorios, los leucotrienos, en la piel y el cerebro, que se cree que son los responsables directos de los sรญntomas de la ictiosis y el retraso en la mielinizaciรณn.
Aproximadamente el 70% de los pacientes con SLS nacen prematuros, muy probablemente debido a la excreciรณn fetal de lรญpidos y leucotrienos anormales que causan inflamaciรณn y parto prematuro. Durante la primera infancia (1 a 2 aรฑos), surgen discapacidades intelectuales y motoras, sin embargo, las anomalรญas tรญpicas de MRI y H-MRS, asรญ como la maculopatรญa cristalina, pueden estar ausentes, por lo que los hallazgos radiolรณgicos y oculares normales no excluyen SLS. Mรกs tarde en la infancia (a partir de los 3 aรฑos), se puede notar la trรญada clรกsica (los tres hallazgos principales de la enfermedad) de ictiosis, espasticidad y discapacidad intelectual y tambiรฉn se pueden ver hallazgos tรญpicos de los estudios oftalmolรณgicos y de exรกmenes de resonancia magnรฉtica.
Las terapias consisten en la prevenciรณn de lesiones cutรกneas mediante la aplicaciรณn de cremas especiales y emolientes a base de urea y fisioterapia y aparatos ortopรฉdicos para disminuir las contracturas.
Los retinoides sistรฉmicos se pueden usar para la ictiosis; sin embargo, se usan con poca frecuencia en niรฑos debido a la preocupaciรณn por los posibles efectos adversos (por ejemplo, retraso del crecimiento) sin embargo, todavรญa hay poca experiencia con estos fรกrmacos en pacientes con sรญndrome de Sjรถgren-Larsson.
Los pacientes con picazรณn intensa pueden beneficiarse del tratamiento con un medicamento llamado zileuton, que bloquea la sรญntesis de leucotrieno B4 (hormonas que contribuyen al desarrollo del proceso inflamatorio). Las convulsiones, si son recurrentes, generalmente responden a los medicamentos anticonvulsivos estรกndar.
Se estรกn estudiando otros tratamientos para prevenir las lesiones cutรกneas y mejorar el funcionamiento neurolรณgico.
Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X
La adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (ALD) es la leucodistrofia mรกs comรบn y afecta la mielina o sustancia blanca del cerebro y la mรฉdula espinal, asรญ como la corteza suprarrenal. Es causada por mutaciones en el gen ABCD1 que codifica una proteรญna que hace parte de las estructuras celulares llamadas peroxisomas. Pueden haber mรกs de 1000 mutaciones en el gen ABCD1 (www.x-ald.nl).
La ALD es una enfermedad progresiva caracterizada por una acumulaciรณn de รกcidos grasos de cadena muy larga, principalmente de 26 carbonos de longitud de cadena.
Hay tres formas principales que estรกn presentes en el 90% o el 95% de las personas afectadas: tipo cerebral infantil, tipo de adrenomieloneuropatรญa (AMN), y la forma de insuficiencia suprarrenal y existen otras formas menos comunes de la enfermedad, conocidas como formas 4-8. Las formas de ALD se distinguen por la edad de inicio y por las caracterรญsticas que estรกn presentes.
La insuficiencia suprarrenal no tratada puede ser fatal. La apariciรณn mรกs temprana de CCER ocurre con manifestaciones clรญnicas mรกs graves y rรกpidamente progresivas.
Los niรฑos con enfermedad del lรณbulo parieto-occipital (รกreas del cerebro, siendo el รกrea occipital localizada en la parte trasera del cerebro y el lobo parietal localizado en el รกrea lateral y medial del cerebro) muestran anomalรญas en el procesamiento visual y/o auditivo, deterioro de las habilidades de comunicaciรณn y trastornos de la marcha que son muy graves. Los niรฑos con afectaciรณn del lรณbulo frontal tienen signos/sรญntomas similares del trastorno de hiperactividad y dรฉficit de atenciรณn (TDAH) y, a menudo, son mal diagnosticados antes de morir.
La extensiรณn de la desmielinizaciรณn se puede cuantificar por medio de las imรกgenes de resonancia magnรฉtica (utilizando una puntuaciรณn de gravedad conocida como puntuaciรณn de Loes en MRI). Las caracterรญsticas radiolรณgicas tรญpicas en la forma cerebral infantil son la desmielinizaciรณn de la sustancia blanca occipital bilateral que se extiende al cuerpo calloso y progresivamente afecta a regiones externas y anteriores, lo que le confiere un aspecto โen alas de mariposaโ en la RM cerebral. Tambiรฉn se ha descrito que los pacientes que muestran โrealce de las lesiones con contrasteโ tienen una progresiรณn mรกs rรกpida comparado a los que no lo presentan esto.
La ALD en los niรฑos se puede diagnosticar mediante un examen de sangre que mide los รกcidos grasos de cadena muy larga. Si este examen es positivo, se recomienda el anรกlisis de la mutaciรณn del gen ABCD1.
Para las mujeres con riesgo de ALD, la prueba mรกs precisa es el anรกlisis especรญfico de la mutaciรณn familiar en el gen ABCD1, ya que la prueba de รกcidos grasos de cadena muy larga en plasma para mujeres tiene una tasa de falsos negativos del 20% debido a la lionizaciรณn (inactivaciรณn X selectiva) del cromosoma X. La lionizaciรณn es el proceso en el que uno de los dos cromosomas X de cada cรฉlula de un individuo de sexo femenino es inactivado durante el desarrollo embrionario.
Es importante evaluar a todos los familiares en riesgo de ALD, ya que los hombres con ALD corren el riesgo de padecer la enfermedad de Addison, que se puede tratar con una terapia hormonal que salva vidas.
El tratamiento se puede hacer con aceite de Lorenzo, que es efectivo si se inicia antes de que ocurran anomalรญas en la resonancia magnรฉtica y si se normalizan los niveles de รกcidos grasos de cadena muy larga en la sangre, y reduce estadรญsticamente el desarrollo de CCER.
Mรกs de un tercio de los niรฑos con ALD desarrollarรกn CCER, por lo que los niรฑos con ALD que son diagnosticados antes de que se presenten los sรญntomas neurolรณgicos deben ser seguidos por un neurรณlogo pediรกtrico y someterse a una resonancia magnรฉtica cada 6 meses.
En la forma infantil, si hay signos de anomalรญas progresivas de la sustancia blanca en la resonancia magnรฉtica, se recomienda el trasplante de mรฉdula รณsea o el trasplante de cรฉlulas hematopoyรฉticas como el รบnico tratamiento eficaz a largo plazo para el CCER; sin embargo, el trasplante de cรฉlulas madre hematopoyรฉticas (HSCT) tiene el mejor resultado cuando se realiza temprano ante de que haya sรญntomas y cuando los hallazgos de imagen son mรญnimos pero caracterรญsticos de la enfermedad.
Se recomienda mucho que todos los hallazgos sean confirmados por un neurorradiรณlogo con experiencia en esta afecciรณn.
El tratamiento con Elivaldogene autotemcel (Skysonaยฎ), una terapia gรฉnica ha sido aprobada recientemente en los Estados Unidos. El producto fabricado es elivaldogene autotemcel, comercializado bajo la marca Skysonaยฎ. Este tratamiento se hace para las personas con la forma infantil temprana, cuando no hay signos neurolรณgicos y que no tengan un donante de un hermano compatible. Hay un riesgo potencial de cรกncer por lo que se requiere seguimiento posterior con un hemograma completo cada seis meses durante el primer aรฑo y luego anualmente a partir de entonces.
No se puede hacer el tratamiento con terapia dirigida en los niรฑos cuya enfermedad neurolรณgica estรก demasiado avanzada en el momento del diagnรณstico. Por lo tanto, se recomienda la atenciรณn de apoyo para mejorar la calidad de vida, maximizar la funciรณn y reducir las complicaciones. Estos niรฑos necesitan ser vistos por un equipo de mรบltiples especialistas, de acuerdo con los sรญntomas que haya.
Con el desarrollo de una prueba de detecciรณn de ALD para reciรฉn nacidos, todos los niรฑos con ALD serรกn diagnosticados a una edad anterior a la apariciรณn de la enfermedad de Addison y la disfunciรณn cerebral. Por lo tanto, las terapias que salvan vidas pueden implementarse temprano y otros familiares en riesgo pueden identificarse.
Trastornos del espectro del sรญndrome de Zellweger
Los trastornos del espectro del sรญndrome de Zellweger, tambiรฉn conocidos como trastornos de la biogรฉnesis peroxisomal (PBD), se caracterizan por una deficiencia o ausencia de peroxisomas en las cรฉlulas del hรญgado, los riรฑones y el cerebro. Los peroxisomas son estructuras muy pequeรฑas unidas a la membrana dentro del citoplasma de las cรฉlulas que funcionan como parte del sistema de eliminaciรณn de desechos del cuerpo. En ausencia de las enzimas que normalmente se encuentran en los peroxisomas, los productos de desecho, especialmente los รกcidos grasos de cadena muy larga (VLCFA), se acumulan en las cรฉlulas del รณrgano afectado. La acumulaciรณn de estos productos de desecho tiene efectos profundos en el desarrollo del feto.
Los PBD se heredan como trastornos autosรณmicos recesivos y tienen dos subtipos clรญnicamente distintos: los trastornos del espectro del sรญndrome de Zellweger (ZSS) y la condrodisplasia punctata rizomรฉlica (RCDP) tipo 1.
Los PBD son causados por defectos en cualquiera de al menos 14 genes PEX diferentes, que codifican proteรญnas. involucrados en el ensamblaje y proliferaciรณn de peroxisomas. Las PBD mรกs leves se conocen con los nombres adrenoleucodistrofia neonatal y enfermedad de Refsum infantil. Se observa una variedad de sรญntomas que incluyen retraso en el desarrollo, pรฉrdida auditiva neurosensorial, anomalรญas visuales, insuficiencia suprarrenal y disfunciรณn hepรกtica. Las resonancias magnรฉticas pueden mostrar anomalรญas en el desarrollo del cerebro y pueden aparecer cambios progresivos en la materia blanca.
El diagnรณstico de PBD se realiza con un exรกmen de sangre, al encontrar un aumento en el plasma de รกcidos grasos de cadena muy larga (VLCFA) y los รกcidos grasos de cadena ramificada, fitรกnico y pristรกnico. Las pruebas de laboratorio bioquรญmicas adicionales son la mediciรณn de plasmalรณgenos de glรณbulos rojos. Los plasmalรณgenos son componentes esenciales de varias membranas y estructuras de alto contenido graso como la mielina y los glรณbulos rojos (RBC). El plasma, los glรณbulos rojos y los fibroblastos cultivados se utilizan para determinar los niveles totales de plasmalรณgenos, que se espera que se reduzcan en personas afectadas con PBD.
Las leucodistrofias son trastornos genรฉticos causados por anomalรญas genรฉticas especรญficas (ver arriba los genes que causan los diferentes tipos de leucodistrofias) que provocan un desarrollo anormal o la destrucciรณn de la vaina de mielina en el sistema nervioso o la materia blanca del cerebro.
Herencia
Las enfermedades genรฉticas estรกn determinadas por la combinaciรณn de genes para un rasgo particular que se encuentran en los cromosomas recibidos del padre y la madre.
Cada tipo de leucodistrofia sigue un patrรณn particular de herencia, como autosรณmico recesivo, recesivo ligado al cromosoma X o autosรณmica dominante.
Los trastornos genรฉticos recesivos ocurren cuando una persona hereda dos copias de un gen anormal para el mismo rasgo, una de cada padre. Si una persona recibe un gen normal y un gen de la enfermedad, la persona serรก portadora de la enfermedad, pero por lo general no mostrarรก sรญntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen defectuoso y tengan un hijo afectado es del 25% en cada embarazo. El riesgo de tener un hijo portador como los padres es del 50% con cada embarazo. La posibilidad de que un niรฑo reciba genes normales de ambos padres y sea genรฉticamente normal para ese rasgo en particular es del 25%. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
Todas las personas portan entre 10 y 15 genes anormales. Los padres que son parientes cercanos (consanguรญneos) tienen una mayor probabilidad que los padres no emparentados de tener el mismo gen anormal, lo que aumenta el riesgo de tener hijos con un trastorno genรฉtico recesivo.
Los trastornos genรฉticos dominantes ocurren cuando solo se necesita una sola copia de un gen anormal para causar una enfermedad en particular. El gen anormal se puede heredar de cualquiera de los padres o puede ser el resultado de una nueva mutaciรณn (cambio de gen) en la persona afectada (mutaciรณn de novo). El riesgo de transmitir el gen anormal del progenitor afectado a la descendencia es del 50% por cada embarazo. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
Los trastornos genรฉticos ligados al cromosoma X son afecciones causadas por un gen anormal en el cromosoma X y se manifiestan principalmente en los hombres. Las mujeres que tienen un gen defectuoso presente en uno de sus cromosomas X son portadoras de ese trastorno. Las mujeres portadoras generalmente no muestran sรญntomas porque las mujeres tienen dos cromosomas X y solamente uno porta el gen defectuoso, pero pueden mostrar sรญntomas mรกs leves (por ejemplo, AMN). Los hombres tienen un cromosoma X que se hereda de su madre y si un hombre hereda un cromosoma X que contiene un gen defectuoso, desarrollarรก la enfermedad.
Las mujeres portadoras de un trastorno ligado al cromosoma X tienen un 25 % de posibilidades con cada embarazo de tener una hija portadora como ellas, un 25 % de posibilidades de tener una hija no portadora, un 25 % de posibilidades de tener un hijo afectado por la enfermedad y un 25% de probabilidad de tener un hijo no afectado.
Si un varรณn con un trastorno ligado al cromosoma X es capaz de reproducirse, transmitirรก el gen defectuoso a todas sus hijas que serรกn portadoras. Un hombre no puede transmitir un gen ligado al cromosoma X a sus hijos porque los hombres siempre transmiten su cromosoma Y en lugar de su cromosoma X a la descendencia masculina.
Vea arriba para aprender sobre el tipo de herencia en cada forma de leucodistrofia.
La incidencia combinada de las leucodistrofias se estima en 1 en 7.600.
Las leucodistrofias pueden afectar tanto a adultos como a niรฑos, pero son mรกs comunes en los niรฑos. Algunos tipos de leucodistrofia afectan a hombres y mujeres por igual, pero otros tipos afectan mรกs a los hombres.
El tratamiento de la mayorรญa de las leucodistrofias es sintomรกtico y de apoyo (vea arriba). Los medicamentos y la fisioterapia pueden ser รบtiles para la espasticidad y las dificultades motoras. Deben proporcionarse medicamentos antiepilรฉpticos para las convulsiones y la sensaciรณn de quemadura causada por la neuropatรญa perifรฉrica puede responder a los medicamentos para el dolor neuropรกtico. El asesoramiento genรฉtico es beneficioso para las personas afectadas y sus familias.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona informaciรณn sobre las investigaciones clรญnicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta enfermedad en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el tรฉrmino โleukodystrophyโ para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta informaciรณn con los mรฉdicos para que analicen los estudios y determinen la indicaciรณn de la participaciรณn en algรบn estudio. (en inglรฉs)
Para obtener informaciรณn sobre los ensayos clรญnicos en Europa, pรณngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu.
Flint D, Brenner M. Alexander disease. In: Raymond G, Eichler F, Fatemi A, Naidu S, eds. Leukodystrophies. London: Mac Keith Press; 2011;106โ129.
Gieselmann V and Krรคgeloh -Mann I. Metachromatic leukodystrophy. In: Raymond G, Eichler F, Fatemi A, Naidu S, eds. Leukodystrophies. London: Mac Keith Press; 2011;130โ155.
Michaels K and Matalon R. Canavan Disease. Chapter 9: In: Raymond G, Eichler F, Fatemi A, Naidu S, eds. Leukodystrophies. London: Mac Keith Press; 2011;156-169.
Nave K-A and Dhaunchak AS. Pelizaeus-Merzbacher Disease: Genetic Models and Mechanisms. In: Raymond G, Eichler F, Fatemi A, Naidu S, eds. Leukodystrophies. London: Mac Keith Press; 2011;170โ187.
Raymond GV. X-linked Adrenoleukodystrophy. In: Raymond G, Eichler F, Fatemi A, Naidu S, eds. Leukodystrophies. London: Mac Keith Press; 2011;75-89.
Wenger DA. Krabbe disease (globoid cell leukodystrophy). In: Raymond G, Eichler F, Fatemi A, Naidu S, eds. Leukodystrophies. London: Mac Keith Press; 2011;90โ105.
Renaud DL. Adult- Onset Leukoencephalopathies. Continuum (Minneap Minn). 2016 Apr;22(2 Dementia):559-78.PMID: 27042908.
Fuijkschot J et al. SjรถgrenโLarsson syndrome in clinical practice. J Inherit Metab Dis 2012; 35:955โ962.
Hobson, GM, Garbern JY. Pelizaeus-Merzbacher disease, Pelizaeus-Merzbacher-like disease 1, and related hypomyelinating disorders. Seminars in Neurology 2012 Feb; 32(1):62-7.
Itoyama A, Honsho M, Abe Y, Moser A, Yoshida Y, Fujiki Y. Docosahexaenoic acid mediates peroxisomal elongation, a prerequisite for peroxisome division. J Cell Sci. 2012 Feb 1;125(Pt 3):589-602.
Renaud DL. Lysosomal Disorders Associated with Leukoencephalopathy in Seminars in Neurology 2012:32(1): 51-54.
RizzoWB, Jenkens SM, Boucher P. Recognition and Diagnosis of Neuro-Ichthyotic Syndromes Seminars in Neurology 2012;32:75โ84.
Renaud DL. Leukoencephalopathies associated with Macrocephaly. Seminars in Neurology 2012;2(1):34-41.
Rizzo,WB, Jenkens, SM, Boucher, P. Recognition and Diagnosis of Neuro-Ichthyotic Syndromes Seminars in Neurology 2012;32:75โ84.
Waterham HR, Ebberink MS. Genetics and molecular basis of human peroxisome biogenesis disorders. Biochim Biophys Acta. 2012 Sep;1822(9):1430-41.
Duffner PK, Barczykowski A, Jalal K, Yan L, Kay DM, Carter RL. Early infantile Krabbe disease: results of the World-Wide Krabbe Registry. Pediatr Neurol 2011;45(3):141โ148.
Lรณpez-Hernรกndez T, Sirisi S, Capdevila-Nortes X, et al. Molecular mechanisms of MLC1 and GLIALCAM mutations in Megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts. Hum Mol Genet 2011;20(16):3266โ3277.
Perera NJ, Lewis B, Tran H, Fietz M, Sullivan DR. Refsumโs disease use of the intestinal lipase inhibitor, Orlistat, as a novel therapeutic approach to a complex disorder. J Obesity 2011;10.1155.
Ronald JA, Wanders JK, Ferdinandusse, S. Phytanic acid metabolism in health and disease. Biochim Biophys Acta. 2011 Sep;1811(9):498-507.
Schlotawa L, Ennemann EC, Radhakrishnan K, et al. SUMF1 mutations affecting stability and activity of formylglycine generating enzyme predict clinical outcome in multiple sulfatase deficiency.Eur J Hum Genet 2011;19(3):253โ261.
Baldwin EJ, Gibberd FB, Harley C, Sidey MC, Feher MD, Wierzbicki AS. The effectiveness of long-term dietary therapy in the treatment of adult Refsum disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010;81:954-957.
Messing A, Daniels CM, Hagemann TL. Strategies for treatment in Alexander disease. Neurotherapeutics 2010;7(4):507โ515.
Paker AM, Sunness JS, Brereton NH, Speedie LJ, Albanna L, Dharmaraj S, Moser AB, Jones RO, Raymond GV Docosahexaenoic acid therapy in peroxisomal diseases: results of a double-blind randomized trial. Neurology 2010 Aug 31;75(9):826-30.
van der Knaap MS, Lai V, Kรถhler W, et al. Megalencephalic leukoencephalopathy with cysts without MLC1 defect. Ann Neurol 2010;67(6):834โ837.
Cartier N, Hacein-Bay-Abina S, Bartholomae CC, et al. Hematopoietic stem cell gene therapy with a lentiviral vector in X-linked adrenoleukodystrophy. Science 2009;326:818-823.
Duffner PK, Caviness VS Jr, Erbe RW, et al. The long-term outcomes of presymptomatic infants transplanted for Krabbe disease: report of the workshop held on July 11 and 12, 2008, Holiday Valley, NewYork. Genet Med 2009;11(6):450โ454.
Hubbard WC, Moser AB, Liu AC, et al. Newborn screening for X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD): validation of a combined liquid chromatography-tandem mass spectrometric (LC-MS/MS) method. Mol Genet Metab 2009:97:212-220.
Mahmood A, Raymond GV, Dubey P, Peters C, Moser HW. Survival analysis of hematopoietic cell transplantation for childhood cerebral X-linked adrenoleukodystrophy: a comparison study. Lancet Neurol 2007;6:687-692.
Rice G, Patrick T, Parmar R, et al. Clinical and molecular phenotype of Aicardi-Goutieres syndrome. Am J Hum Genet 2007;81(4):713โ725.
Dierks T, Dickmanns A, Preusser-Kunze A, et al. Molecular basis for multiple sulfatase deficiency and mechanism for formylglycine generation of the human formylglycine-generating enzyme. Cell 2005;121(4):541โ552.
Dubey P, Raymond GV, Moser AB, Kharkar S, Bezman L, and Moser HW. Adrenal insufficiency in asymptomatic adrenoleukodystrophy patients identified by very long chain fatty acid screening. J Pediatr 2005;146(4):528-532.
Moser HW, Raymond GV, LuSE et al. Follow-up of 89 asymptomatic patients with adrenoleukodystrophy treated with Lorenzoโs oil. Arch Neurol 2005;62 (7):1073-1080.
Peters C, Charnas LR, Tan Y, et al. Cerebral X-linked adrenoleukodystrophy: the international hematopoietic cell transplantation experience from 1982 to 1999. Blood 2004;104: 881-888.
Bonkowsky JL, Nelson C, Kingston JL, Filloux FM, Mundorff MB, Srivastava R. The burden of inherited leukodystrophies in children. Neurology. 2010 Aug 24;75(8):718-25. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2931652/
Steinberg SJ, Moser AB, Raymond GV. X-Linked Adrenoleukodystrophy. 1999 Mar 26 [Updated 2015 Apr 9]. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., editors. GeneReviewsยฎ [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2016.Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1315/ Accessed April 14, 2016.
Steinberg SJ, Raymond GV, Braverman NE, et al. Peroxisome Biogenesis Disorders, Zellweger Syndrome Spectrum. 2003 Dec 12 [Updated 2012 May 10]. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., editors. GeneReviewsยฎ [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2016. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1448/ Accessed April 14, 2016.
Bernard G, Vanderver A. Pol III-Related Leukodystrophies. 2012 Aug 2. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., editors. GeneReviewsยฎ [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2016. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK99167/ Accessed April 25, 2016.
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Cuando se tiene una enfermedad rara o poco frecuente es muy importante encontrar a un mรฉdico que tenga experiencia en el diagnรณstico y en el manejo. De forma general, se recomienda que las personas con enfermedades raras busquen ser atendidas en centros mรฉdicos universitarios o terciarios ya que es mรกs probable que los mรฉdicos que trabajan en estos centros hayan visto casos similares o tengan interรฉs en la investigaciรณn, ademรกs de que cuentan con equipos de mรบltiples especialistas que trabajan en conjunto.
NORD tiene una lista de centros de excelencia en enfermedades raras que incluye muchos de los mejores centros mรฉdicos y acadรฉmicos de los Estados Unidos. Recomendamos que los pacientes compartan esta informaciรณn con sus mรฉdicos para que sean referidos al centro mรกs adecuado y conveniente. Esta lista estรก en expansiรณn.
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NORD y la Fundaciรณn MedicAlert se han asociado en un nuevo programa para brindar protecciรณn a pacientes con enfermedades raras en situaciones de emergencia.
Aprende mรกs https://rarediseases.org/patient-assistance-programs/medicalert-assistance-program/Asegurarse de que los pacientes y los cuidadores estรฉn equipados con las herramientas que necesitan para vivir su mejor vida mientras manejan su condiciรณn rara es una parte vital de la misiรณn de NORD.
Aprende mรกs https://rarediseases.org/patient-assistance-programs/rare-disease-educational-support/Este programa de asistencia, primero en su tipo, estรก diseรฑado para los cuidadores de un niรฑo o adulto diagnosticado con un trastorno raro.
Aprende mรกs https://rarediseases.org/patient-assistance-programs/caregiver-respite/